我2017年，首个免疫肿瘤细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞(CAR - T)获得美国食品和药物管理局批准。免疫肿瘤细胞疗法是一种通过修饰和增强免疫细胞来调节免疫系统以靶向癌症的疗法。它通过阻断对免疫系统细胞成分保持制衡的途径来实现这一点，从而破坏人体对癌症生长和扩散的耐受性。

CAR - T疗法在血癌方面取得了前所未有的成功，例如某些白血病和淋巴瘤。它们显示出很高的有效率，并重新定义了那些用尽其他选择的患者的治疗方法。它们的治疗成功依赖于与白血病和淋巴瘤表面蛋白结合的抗体片段;其中一种蛋白质叫做CD19。抗体片段与刺激和信号分子相连接，这些分子在抗体与CD19分子结合时被激活，从而激活T细胞并使它们摧毁癌细胞。

实体肿瘤的挑战

CAR - T疗法对实体肿瘤的治疗效果有限，因为它们通常不会在肿瘤表面表达一种肿瘤特有而正常组织不常见的分子。再加上癌细胞生长的复杂基质，这使得开发实体肿瘤的细胞疗法具有挑战性。

克服这一挑战的一种方法是靶向细胞内表达的蛋白质，而不是细胞表面的大型蛋白质。这种免疫反应包括激活T细胞对抗T细胞认为是外来的内部蛋白质的一部分。这些被称为多肽的蛋白质片段与细胞表面被称为主要组织相容性抗原(MHCs)的蛋白质结构结合，MHCs是控制自我和非自我多肽呈现的细胞网络，并让T细胞区分敌友。

T细胞是免疫系统的“调查员和刺客”之一。它们的表面有T细胞受体(TCRs)，它们在体内循环，与被外来生物(如病毒和细菌)感染的细胞表面的外来肽结合。当一个细胞被感染时，该有机体的一些蛋白质会到达表面，与合适的MHC对接。测量T细胞可以通过TCRs看到这些蛋白质，并杀死它们以防止感染的传播。

然而，癌细胞的蛋白质看起来与人体自身的蛋白质相似，而不像外来的蛋白质，这就培养了一种逃避免疫系统的能力。这使得我们很难用身体自身自然产生的TCRs有效靶向肿瘤。当癌细胞发生突变时，它们可能会出现新的、异常的多肽，但通常情况下，恶性细胞和肿瘤的其他成分通过干扰调节T细胞功能的分子网络来抑制T细胞的反应。一些调节T细胞对抗肿瘤细胞功能的蛋白质的解开导致两名科学家分享了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

增强受体的潜力

公司现在正在探索如何增强人体自然产生的TCRs，以靶向实体肿瘤。改造TCRs使其对对接肽具有最佳亲和力，使受体能够更容易地识别来自癌细胞的蛋白质，否则这些蛋白质不会被识别为外源蛋白质。

这些经过工程改造的TCRs可以被放入患者自己的T细胞中，然后这些T细胞会被送回患者体内。这些新增强的T细胞可以杀死肿瘤，繁殖和攻击比患者自然产生的T细胞更多的癌细胞。

生物制药公司Adaptimmune使用其独特的SPEAR(特异性肽增强亲和受体)T细胞平台来工程TCRs，可以识别实体肿瘤上的癌症蛋白。

未来Immuno-Oncology

考虑到许多实体肿瘤复发并无法治愈，免疫肿瘤细胞治疗领域关于TCRs的应用还有待进一步研究。这就是Adaptimmune在广泛的实体肿瘤中使用多种工程TCRs进行临床试验的原因。该公司还在研究装备分子的下一代tcr，以进一步提高工程T细胞靶向和摧毁实体肿瘤的能力。这些增强的方法可能会导致更持久的抗肿瘤反应。

迫切需要新的治疗方案的患者是推动Adaptimmune和许多生命科学行业的公司继续寻求根除转移性癌症的动力。这一领域已经走过了漫长的道路，随着科学家解开癌症和抗癌免疫之间错综复杂的相互作用，这一领域的潜力似乎是无限的。

更新:自从这篇文章三年前发表以来，Adaptimmune已经在用于实体肿瘤的SPEAR T细胞工程上取得了巨大进展。在2022年晚些时候，我们计划向FDA提交我们的先导产品afamitresgene autoleucel (afami-cel)的生物制剂许可申请，用于治疗滑膜肉瘤。Afami-cel使用一种工程TCR来靶向癌症/睾丸抗原MAGE-A4。该疗法的2期试验显示滑膜肉瘤的有效率为36%。这种罕见且难以治疗的癌症在医疗上有很大的需求，而famil -cel可能会改变这种情况．

我们还启动了针对MAGE-A4的下一代SPEAR T细胞的几项试验。一项早期试验显示滑膜肉瘤、食管胃交界处癌、卵巢癌、头颈部癌和膀胱癌有良好的初始反应。基于这些反应，我们启动了一项针对胃食管癌的晚期试验，并计划在今年晚些时候推出一项针对卵巢癌的试验．