去年年初，纽约市的儿童医院不得不应对灾难性的COVID-19疫情。阿尔伯特·爱因斯坦医学院病毒学实验室主任、儿科传染病医生贝特西·赫罗德说:“我们都必须快速学习——或半学习——如何照顾成年人。”原因是:虽然整个城市的医院都挤满了病人，但儿科病房相对安静。孩子们不知何故避免了最严重的疾病．

美国疾病控制和预防中心从全国各地医院收集的数据表明，在2020年3月至2021年8月底期间，18岁以下的儿童占因covid -19住院的比例不到2%——总共有3649名儿童。有些儿童确实会病得很重，在美国已经有420多名儿童死亡，但大多数重症患者都是成年人——这一趋势在世界上许多地方都得到了证实。

这使得SARS-CoV-2有点反常。对于大多数其他病毒，从流感到呼吸道合胞病毒，幼儿和老年人通常是最脆弱的;按年龄划分的不良后果风险可以用u型曲线表示。但在COVID-19中，这条曲线的年轻端基本上被砍掉了。马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的传染病医生卡萨尔·塔拉特(Kawsar Talaat)说，这是“绝对了不起的”。18新利官网多久了“这场大流行为数不多的一线希望之一是，儿童相对幸免。”

然而，这种现象对免疫学家来说并不完全奇怪。对付其他病毒，成年人有经验的优势。通过之前的感染或接种疫苗，他们的免疫系统已经被训练来应对类似的病原体。SARS-CoV-2的新奇之处在于公平竞争，并表明儿童天生更善于控制病毒感染。纽约市西奈山伊坎医学院的免疫学家和遗传学家杜桑·博古诺维奇(Dusan Bogunovic)说:“我们总是认为儿童是细菌工厂。”但这并不是因为他们的免疫系统无效;他说，他们只是缺乏经验。

研究开始揭示，儿童在对抗COVID-19方面表现良好的原因可能在于先天免疫反应——身体对病原体的粗糙但迅速的反应。赫罗德说，孩子们似乎有一种天生的反应，“兴奋起来，随时准备出发”。但她补充说，需要更多的研究来完全支持这一假设。

Delta变体的出现使得寻找答案变得更加紧迫。报告显示，在美国和其他地方，孩子们开始形成一种报告的感染和住院比例更高．这些趋势可能是由于德尔塔的高传播率和事实，许多成年人现在有疫苗保护。

目前，还没有明确的证据表明，与早期的变异相比，儿童更容易受到Delta的影响。但像所有病毒一样，SARS-CoV-2不断变异，并变得更善于躲避宿主的防御，这可能使了解儿童的保护利益变得更重要。波士顿马萨诸塞总医院(Massachusetts General Hospital)的儿科肺科医生莱尔•永克(Lael Yonker)表示:“我们没有太多关注免疫反应中与年龄相关的差异，因为它此前没有重大的临床意义。”COVID-19突出表明，我们需要更好地理解这些差异。”

头脑风暴的想法

为什么儿童比成人更擅长控制SARS-CoV-2?起初，研究人员认为儿童感染病毒的频率不高。但数据显示，它们至少接近(10岁以下的儿童可能稍微不那么容易受影响)。

美国儿科学会发现，直到上月末，美国约15%的COVID-19病例发生在21岁以下的人身上，这超过480万年轻人。印度的一项调查检测了人们在感染或接种后产生的SARS-CoV-2抗体，发现6 - 17岁的儿童中超过一半——以及总人口的三分之二——有可检测的抗体。

显然，儿童正在受到感染。所以也许病毒在他们体内不能像在成人体内那样复制。一些研究人员提出，儿童可能有更少的ACE2受体，病毒利用它进入并感染细胞。关于鼻子和肺部ACE2表达与年龄有关的差异，有相互矛盾的证据，但科学家们测量了“病毒载量”(病毒颗粒的浓度)，在儿童和成人之间没有发现明显的差异。

在6月3日发布的一份预印本中，研究人员对110名儿童进行了分析，发现从婴儿到青少年的病毒载量可能很高，尤其是在被感染后不久。领导这项研究的永克说:“不仅病毒在那里可以检测到，而且它是活病毒，”这意味着这些人也具有传染性。

另一种建议是，似乎一年四季都在流鼻涕的儿童可能更多地暴露在导致普通感冒的其他冠状病毒中，因此有一组抗体准备好了，有一定的能力抓住大流行冠状病毒。新利棋牌手机版下载但大量证据表明，成年人也有这种免疫力。值得注意的是，这些“交叉反应”抗体并没有提供任何特殊的保护——如果有的话，它们可能会导致错误的反应。

在很大程度上否定了这些假设之后，赫罗尔德和她的同事们开始研究儿童的免疫反应中是否有什么特定的东西给他们带来了好处。

一些线索在感染者的血液中循环。在一项比较65名24岁以下的人和60名老年人的研究中，赫罗尔德和她的同事发现，总体而言，年轻患者(症状较轻)产生的抗体水平与老年患者相似。但它们的特异性抗体和与适应性免疫反应相关的细胞水平降低了，适应性免疫反应是免疫系统了解病原体并在病原体再次出现时帮助迅速消灭病原体的武器。具体来说，儿童的“中和”抗体水平较低，这种抗体可以阻止SARS-CoV-2感染细胞;标记被感染细胞的抗体会被其他细胞吞噬和摧毁;以及被称为调节T细胞和辅助T细胞的白细胞。

相比之下，研究中的儿童有更高水平的信号蛋白干扰素-γ和白细胞介素-17，它们提醒免疫系统病原体的到来。这些可能是由排列在呼吸道的细胞产生的，并参与介导先天免疫。赫罗尔德怀疑，儿童的适应性免疫反应较弱，因为他们的先天反应更能有效地消除威胁。她说，成年人过度活跃的适应反应可能会导致COVID-19的一些并发症。

香港大学的研究合著者索菲·瓦尔肯伯格(Sophie Valkenburg)说，香港的研究人员对感染SARS-CoV-2的成人和儿童进行的另一项研究也发现，儿童的适应性反应——尤其是t细胞的适应性反应——没有那么强，这表明在早期发生了一些事情，引发了这种差异。

但是，她说，其他因素，如减少炎症和更有针对性的适应性反应，也可能是重要的。研究人员发现，受感染儿童的单核细胞(包括炎性单核细胞)水平较低，这些细胞充当先天免疫系统和适应性免疫系统之间的桥梁。但这些儿童的T滤泡辅助细胞水平较高，这对早期抗体反应很重要。

在第一时间作出回应

此后，赫罗尔德和她的同事们试图更直接地测量儿童的先天反应。他们从到达急诊室的人身上提取了鼻咽拭子，其中包括12名病情较轻的儿童和27名成年人，其中一些人已经死亡。这些孩子有更高水平的信号蛋白，如干扰素和白细胞介素，以及更高的表达编码这些蛋白的基因。

Yonker说，在儿童体内发挥重要作用的一大类免疫细胞是先天淋巴细胞。先天淋巴细胞是最早发现组织损伤并分泌有助于调节先天和适应性免疫反应的信号蛋白的细胞之一。在7月4日发布的一项预印本研究中，Yonker和她的同事发现，未患COVID-19的人血液中先天淋巴细胞的数量随着年龄的增长而下降，男性中先天淋巴细胞的数量更低，这与老年男性中观察到的更大的严重疾病风险相似。患有严重疾病的成年人和有症状的儿童也减少了这些细胞的水平。

与成人相比，最近感染SARS-CoV-2的儿童也被发现有更高水平的激活中性粒细胞，这些细胞处于对陌生入侵者做出反应的第一线。墨尔本默多克儿童研究所(MCRI)的免疫学家梅兰妮·尼兰(Melanie Neeland)领导了这项研究，她说，中性粒细胞在有机会复制之前就会吞下病毒颗粒。此外，随着年龄的增长，它们的效力会下降。

排列在鼻子内部的上皮细胞也可能协调快速反应。在儿童体内，这些细胞充满了可以识别病原体中常见分子的受体;具体来说，研究人员发现，儿童编码MDA5的基因表达明显高于成年人，MDA5是一种已知的识别SARS-CoV-2的受体。发现病毒入侵后，这些细胞立即触发干扰素的产生。柏林卫生研究所(Berlin Institute of Health)计算基因组学科学家、该研究的合著者罗兰•艾尔斯(Roland Eils)表示:“对于我们成年人来说，需要两天时间才能将病毒防御系统提升到与孩子在一起时的水平。”18新利官网多久了“正是时间滞后造成了儿童和成人之间的差异。”

对罕见的、遗传的免疫疾病的研究也指出，先天免疫在挫败呼吸道病原体(如流感)方面发挥了主要作用。

比利时鲁汶天主教大学的儿科免疫学家和内科医生伊莎贝尔·梅茨(Isabelle Meyts)经常看到患有免疫系统疾病的儿童。当大流行来袭时，她准备了一个保护他们的计划。梅茨说:“我最害怕的病人实际上是那些有先天免疫缺陷的病人。”

到目前为止，她的预感被证明是正确的。患有影响适应性免疫反应的疾病的儿童——例如，那些不能产生抗体或b细胞和t细胞产生缺陷的儿童——在感染SARS-CoV-2时不会遇到问题。她说，在那些患上严重疾病的人中，有先天免疫反应缺陷的儿童。“并不是适应性免疫系统在帮助你战胜这种病毒。”

一项针对成年人的研究还发现，少数严重COVID-19患者的突变会破坏1型干扰素的活性，而1型干扰素在对病毒的先天免疫反应中发挥着作用。单独的分析发现，有十分之一的COVID-19患者产生了抗体，阻断了这些干扰素的活性，而且在以前没有感染过冠状病毒的人中，这种抗体的流行率随着年龄的增长而增加。新利棋牌手机版下载

但是，过度活跃的先天反应也可能是有害的。例如，唐氏综合症患者患严重COVID-19的风险更大，梅茨说，这可能是因为他们的额外染色体包含几个与1型干扰素反应有关的基因。梅茨说，在缺乏的最初反应和过度反应之间，有一种有趣的平衡。“它需要完全正确的现场，时机需要完美。”

挠坏记忆

研究人员说，先天免疫并不是全部，尤其是考虑到先天免疫与适应性反应之间的相互联系。

宾夕法尼亚州费城儿童医院的免疫学家和儿科传染病研究员劳拉·维拉(Laura Vella)说:“儿童免疫调性不同的观点似乎是有可能的。”“但造成这种差异的原因是什么?”她说，这可能是多种因素共同作用的结果。

一些研究人员提出，多年接触其他人类冠状病毒可能意味着成人免疫系统对待SARS-CoV-2的方式与对待其他病毒的方式相同，导致反新利棋牌手机版下载应不那么有效——这一概念被称为原始抗原罪．相比之下，孩子们可能会对一种全新的病毒产生一种新的、更精细的反应。

澳大利亚墨尔本彼得·多尔蒂感染与免疫研究所(Peter Doherty Institute for Infection and Immunity)的免疫学家艾米·钟(Amy Chung)在一项针对数百名儿童和成人血液中的抗体的广泛研究中看到了这方面的一些证据，其中包括50名感染了SARS-CoV-2的人。她和她的同事发现，成年人对SARS-CoV-2部分类似于其他冠状病毒的交叉反应性抗体更多，而儿童倾向于产生针对该病毒所有部分的更广泛的抗体。新利棋牌手机版下载

研究人员还在研究其他已知会随着年龄增长而恶化的因素，比如控制炎症和修复受损组织的能力。儿童不太容易在血管中形成血块，这可能提供一些保护，在MCRI研究儿科血液学的生物化学家Vera Ignjatovic说。

当然，并非所有儿童都有无症状或轻微感染。有些人，其中许多人有慢性心脏病或癌症等潜在疾病，患上严重的肺炎。对于“长时间COVID”(症状持续数月或更长时间)的流行情况，估计存在很大差异。最近的一份预印本显示，多达14%的COVID-19检测呈阳性的年轻人在确诊后三个月出现多种症状。还有一小群本来健康的儿童——大约每10000名21岁以下的感染18新利官网多久了者中就有3名——会出现一种被称为儿童多系统炎症综合征(misc)的症状。他们通常对最初的感染反应良好，但大约一个月后就会出现一系列症状，包括心力衰竭、腹痛和结膜炎，对肺部的损害很小。“这是一群病态的孩子，”维拉说。

伦敦帝国理工学院的儿科医生和传染病医生Michael Levin认为，misc可能是一种超大抗体或t细胞对感染反应的结果。莱文说，尽管关于这一主题的论文有数百篇，但“究竟是什么将患有misc的儿童与其他儿童区分开来，目前还完全不清楚”。

随着大流行的持续，研究人员担心病毒可能会以某种方式进化，挫败儿童的部分先天保护能力。一些研究人员发现，曾一度在世界某些地区占主导地位的阿尔法变体，发展出了一些技巧，使其能够抑制身体的先天免疫反应。他们担心达美航空也会这样做。目前，在三角洲流行的地区，住院儿童的增加似乎是由于它在所有年龄段的传染性增强，再加上许多成年人接种了疫苗或已经感染了SARS-CoV-2。但研究人员正在仔细观察。

赫罗德说:“几乎所有病毒都有逃避先天免疫系统的方法，COVID-19也不例外。”“现在——敲木头——孩子们仍然凭借他们与生俱来的免疫力取胜。”但这能持续多久呢?“我们不知道。”

本文经授权转载第一次出版2021年9月7日。