2019冠状病毒病大流行已经两年多了，科学家们仍在为一个基本问题挠头:是否有什么可以衡量的东西来判断人们是否受到了保护?

研究人员将这些措施称为“保护相关性”，即如果感染SARS-CoV-2等病原体，一个人不太可能患上严重疾病的指标。SARS-CoV-2是导致COVID-19的病毒。

到目前为止，数据主要集中在一个参数上:中和抗体。这些被称为B细胞的白细胞在人被感染或接种疫苗后产生的特殊蛋白质，通过阻止病毒进入细胞来帮助防御未来的疾病。

这种保护是短暂的。抗体水平在几个月内开始下降。然而，宾夕法尼亚大学的免疫学家E. John whry说:“我们并没有看到住院人数上升的速度和抗体下降的速度一样快。”“给什么?”

他和其他专家认为，记忆T细胞是先前受感染者的一个重要保护来源。这些持久的免疫细胞不一定能避免感染，但确实能防止轻微症状恶化。它们通过识别病毒或其他入侵者的片段，并激活帮助其他免疫细胞或摧毁受感染细胞的过程来实现这一点。

考虑到它们的持久性，在感染或接种疫苗后大量人群中测量的T细胞水平可能有助于确定保护的相关性。事实上，在4月21日，惠理和其他数十名研究人员、医生和生物技术代表致信美国食品和药物管理局，敦促该机构监测T细胞的丰度以及抗体水平，以更好地评估城市、州或国家层面的免疫力，以确定正在接受监管机构审查的新疫苗的有效性。

“在人群层面上，对许多剂量的需求是不现实的。我们需要提供更广泛的保护和更持久的疫苗，还有重要的工作要做，”公开信的签署人之一奥弗·列维在最近的哈佛医学院新闻发布会上说。列维是波士顿儿童医院精准疫苗项目的负责人，并在FDA疫苗及相关生物制品咨询委员会(VRBPAC)任职。

与中和抗体不同，T细胞可以识别病毒的一系列目标。而抗体附着在单个蛋白质的小片段上——SARS-CoV-2-T细胞表面突出的“刺突”——不仅能检测到刺突片段，还能检测到广泛的其他病毒蛋白质。每个片段由一组被称为人类白细胞抗原(HLAs)的支架分子呈现在细胞表面，这些分子在个体之间是不同的。(HLA分型用于匹配患者和供者进行血液或骨髓移植。)

Drew大学的免疫学家Brianne Barker说，结果，每个人的T细胞“看到”不同的刺突蛋白片段，因为支撑它们的支架蛋白不同。这种搭建过程的一个好处是，它使T细胞不那么容易受到病毒进化的影响。即使一些被T细胞瞄准的病毒蛋白片段已经进化到可以躲避免疫系统的攻击，其他的仍然是不变的目标。当病毒传染给别人时，它们的T细胞就会去寻找那些未突变的片段。巴克说:“如果病毒试图避开你的T细胞，然后传播到我身上，那么它所做的所有逃避和进化都是没有用的，因为我的免疫系统显示出了一个不同的目标。”“病毒在T细胞周围进化真的很难。”

研究证实了这一点。拉霍亚免疫学研究所的科学家们在今年1月的《细胞》杂志上发表了一项研究，他们分析了96名成年人在接种新冠疫苗后不同时期的血液。接种疫苗六个月后，中和抗体水平大幅下降，而T细胞的反应仍然很强甚至反对买卖。

此外，在另一项研究中，人们显示高质量T细胞记忆的证据无论他们通过接种疫苗或感染接触病毒多少次。T细胞并没有因“衰竭”而死亡——一种慢性刺激会导致的功能失调状态，一些科学家担心反复接种可能会发生这种情况。这些发现发表在4月5日的自然免疫学．

尽管如此，我们仍需要更加重视T细胞的研究，因为迄今为止，几乎没有研究直接证明T细胞有助于预防COVID。“我们都认为它们是，但实际上很难证明，”田纳西州孟菲斯市圣犹大儿童研究医院的免疫学家保罗·托马斯(Paul Thomas)说。，他领导着自然免疫学研究。

在一项研究中，科学家从一组感染了SARS-CoV-2的猕猴身上收集血浆，发现将血浆注入幼稚的动物体内有助于它们抵御随后的感染。如果研究人员在移植前耗尽了血浆中的T细胞，那么这些受体更惨的．保护性T细胞的证据也来自于小型人体研究，在这些研究中，抗体反应受损的癌症患者有更好的存活率如果它们有更多的T细胞。

但是免疫学家仍然需要更多的答案。如果记忆T细胞确实有助于免疫保护，它们会在血液中停留多久?需要多少疫苗才能避免严重疾病?“我们不知道这些问题的答案，因为我们没有在足够多的患者中大规模测量记忆T细胞，”惠瑞说。

即使在没有大规模监测的情况下，研究人员也一直在研究大流行期间患者的T细胞。例如，惠瑞的实验室在一年多的时间里对60至80名接种疫苗的人的免疫反应进行了深入分析，但只有少数人获得了突破性感染。他说，这些数据很有趣，但“没有统计能力知道他们感染病毒是因为他们的T细胞水平低，还是因为他们从事了像每晚去酒吧这样的高风险行为”。

韦瑞说，要得到这些答案需要追踪成千上万的人。有了这个更大的队列，每个人的分析可能会简单得多——研究人员可以找出人们有多少sars - cov -2特异性T细胞，以及它们在一系列T细胞测量中的位置。

未来的一个主要挑战是技术上的:T细胞比抗体更难研究。标准化的检测可以每天在数万份血液样本中检测出sars - cov -2特异性抗体，这一过程可以通过机器人实现自动化。T细胞首先需要从血液样本中提纯——这一过程需要实验室技术人员进行几个小时的工作——然后培养细胞，用SARS-CoV-2多肽刺激它们，并测量分泌的分子。埃默里大学(Emory University)免疫学家约翰·奥特曼(John Altman)说，T细胞协议“涉及更多”。大规模地进行分析“将是非常昂贵的、劳动密集型的，而且很难在不同的站点之间进行控制和标准化。”

Altman说，测量T细胞反应的主要动机“是为了指导改进疫苗的决策”。“我们不需要数据来为我们提供更好的想法。我们已经有了合理的想法，我们应该去做。”在一个自然免疫学奥特曼在上个月的评论中提出增强免疫记忆通过扩大免疫系统准备对抗的潜在SARS-CoV-2目标的数量。这可以通过在未来的疫苗配方中加入额外的非刺突抗原来刺激免疫反应来实现——这一策略已经在实施中T细胞引物肽疫苗．

事实上，研究人员正在致力于简化T细胞检测过程。whry说，测量T细胞是困难的，但是他阐明了几种新方法在3月24日科学免疫学文章的观点。一种是通过检测注入预先混合了少量SARS-CoV-2蛋白的试管中的血液样本中的激活T细胞，从而绕过费力的细胞纯化和操作。另一种方法更昂贵，但更容易扩大规模，使用DNA测序在全血样本中检测sars - cov -2特异性T细胞，而不是使用更繁琐的方法来测量试管或培养皿中纯化T细胞分泌的分子。

whry说，写给FDA的信得到了许多人的“巨大反响”，他们同意T细胞测量对未来的疫苗研究至关重要。“考虑到我们如今的两极分化程度，这是我所见过的最同质化的回应之一。我认为有一些势头。”