第七感

F或者几十年的解剖学教科书告诉我们，人体中最复杂的两个系统——大脑和免疫系统——几乎是完全独立存在的。大家都说，大脑专注于运作身体，而免疫系统专注于保护身体。在健康18新利官网多久了的个体中，两者从未相遇。只有在某些疾病或创伤的情况下，免疫系统的细胞才会进入大脑，当它们进入大脑时，就会发起攻击。

但近年来，一系列新发现彻底改变了科学家们对这两个系统的理解。越来越多的证据表明，无论是疾病还是健康，大脑和免疫系统都有规律地相互作用。18新利官网多久了例如，免疫系统可以帮助支持受伤的大脑。它还在帮助大脑应对压力和帮助诸如学习和社会行为等基本大脑功能方面发挥着作用。更重要的是，免疫系统可能是一种监测器官，它可以检测到体内和周围的微生物，并向大脑通报它们，就像我们的眼睛传递视觉信息，我们的耳朵传递听觉信号一样。换句话说，大脑和免疫系统并不是比之前想象的更频繁地交叉——它们是完全交织在一起的。

研究人员对这一新兴的神经免疫学领域的研究仍处于早期阶段。但现在已经很清楚的是，大脑对免疫信息的反应以及这些信息如何控制和影响大脑回路，可能是理解从自闭症到阿尔茨海默氏症等许多神经系统疾病以及开发新疗法的关键。治疗这类疾病的努力通常都收效甚微，因为大多数药物不能轻易进入大脑。神经免疫学的发现提出了一种诱人的可能性，即瞄准免疫系统可能是一种更有效的策略。

获得智慧

为了理解这些发现的意义，我们需要了解一下大脑和免疫系统的结构及其工作原理。大脑是我们的超级计算机和主要调节器。它与脊髓和几条共同构成中枢神经系统(CNS)的脑神经一起工作，控制身体的所有功能。考虑到大脑的职责范围之广，这一器官的异常复杂也许就不足为奇了。它的基本功能单位是神经元，神经元约占大脑的一半。据估计，人脑中有1000亿个神经元，它们之间通过大约100万亿个称为突触的连接连接在一起。神经元和各种被称为神经胶质的非神经元细胞一起构成了大脑的实质，也就是负责处理信息的功能性组织。其他的关键因素包括基质细胞和内皮细胞，基质细胞在物理上支持实质组织，内皮细胞组成血管，供应大脑，形成血脑屏障，限制物质从身体其他部位进入大脑。

就免疫系统而言，它有两个主要组成部分，先天免疫和适应性免疫。先天免疫是更原始的元素，它在大约10亿年前的第一个细胞中进化出来，能够迅速发现并派遣敌军，但不太精确。它是人体抵御病原体的第一道防线，包括对病原体的物理和化学屏障，以及杀死病原体的细胞。先天免疫会引发炎症反应，白细胞聚集在感染部位，大量产生蛋白质，诱导发热和肿胀，限制和摧毁病原体。适应性免疫是在先天成分之后进化而来的，主要由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成，它们可以识别特定的病原体并对其发起相应的针对性攻击。理想情况下，所有的适应性免疫细胞都只针对外部病原体，而不会接触人体自身的蛋白质或细胞。但在大约1%的人群中，适应性免疫会失去控制，攻击个体自身组织中的细胞，导致自身免疫性疾病，如多发性硬化症、关节炎和某些形式的糖尿病等。尽管如此，该系统仍然有令人印象深刻的成功率，专门针对外来入侵者的个体约为99%。

长期以来，研究人员一直认为，免疫系统的工作原理只是简单地将有机体自身的成分与非自身的成分区分开来。但最终，更复杂的理论开始出现。20世纪90年代，美国国家过敏和传染病研究所的波利·马辛格提出，免疫系统不仅能识别外来入侵者，还能识别对组织的损伤。在随后对受伤、感染或其他受损组织释放的分子进行鉴定后，这一观点得到了支持。这些分子吸引了免疫细胞的注意，引发了一系列事件，导致免疫系统的激活，免疫细胞招募到损伤部位，并消除(或至少试图消除)引起警报的入侵者或损伤。此外，实验发现，抑制适应性免疫会加速肿瘤的发展和生长，减缓受损组织的愈合过程。这些发现表明，曾经被认为专注于保护身体不受外来入侵者侵害的免疫系统，实际上拥有更大的权限:调节身体组织，帮助它们在面对各种攻击时保持平衡，无论是来自外部还是内部。

但直到最近，科学家们还相当肯定，这个范围还没有扩展到大脑。早在20世纪20年代，研究人员就观察到，尽管健康的大脑中有来自中枢神经系统的免疫细胞——小胶质细胞，但来自身体其他部位的免疫18新利官网多久了细胞(所谓的外周免疫细胞)通常不会在那里发现。血脑屏障将它们挡在外面。20世纪40年代，生物学家彼得·梅达沃(Peter Medawar)因其研究获得了诺贝尔奖，他表明，与放置在身体其他部位的移植物相比，身体排斥移植到大脑上的外来组织的速度要慢。梅达沃认为，大脑具有“免疫特权”，不受免疫系统的影响。然而，脑感染或脑损伤患者的脊髓实质和脊髓中确实存在外周免疫细胞。对老鼠的研究表明，这些细胞会导致与这种疾病相关的衰弱性瘫痪。以此为基础，科学家们认为，除了免疫细胞进入中枢神经系统(CNS)并与神经元发生战争的病状外，大脑和免疫系统之间没有任何关系。

(在这种情况下，免疫细胞究竟是如何突破血脑屏障的还不确定。但也有可能是这种屏障在脑部疾病期间被激活，从而使免疫细胞能够穿越。在1992年发表的一项开创性研究中，斯坦福大学(Stanford University)的劳伦斯·斯坦曼(Lawrence Steinman)和他的同事们发现，在患有类似多发性硬化症的小鼠身上，外周免疫细胞产生一种名为α4β1整合素的蛋白质，使它们能够穿透屏障。一种抑制整合素和内皮细胞相互作用的药物Tysabri是治疗多发性硬化症最有效的药物之一。)

大脑和免疫系统分离的理论盛行了几十年，但并非没有怀疑。有些人想知道，如果免疫系统是人体对抗病原体的主要力量，为什么大脑会放弃随时进入这样一个防御系统的机会。该理论的支持者回应说，血脑屏障阻止了大多数病原体进入大脑，所以大脑不需要适应免疫系统，尤其是当它在那里可能会引起问题时——例如，与神经元进行战斗。怀疑论者指出，几种病毒，以及一些细菌和寄生虫，可以进入大脑。免疫系统非但不会忽视这些入侵，反而会对它们做出反应，冲向大脑来管理入侵的病原体。也许，大脑中病原体的缺乏并不是因为血脑屏障能够有效地过滤掉它们，而是因为免疫系统能够有效地对抗它们。事实上，研究已经表明，免疫抑制患者遭受并发症，往往影响中枢神经系统。

重写教科书

最终，这样的争论和对免疫系统在支持受损身体组织中作用的日益认识促使研究人员重新审视它在中枢神经系统中的作用。当他们仔细观察脊髓损伤的大鼠和小鼠的中枢神经系统时，他们发现它充斥着渗透的免疫细胞。在20世纪90年代末进行的实验中，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)的米哈尔·施瓦茨(Michal Schwartz)表明，中枢神经受损后清除免疫细胞会加重神经元的损失和大脑功能，而增强免疫反应则会提高神经元的存活率。最近，由休斯顿卫理公会医院的Stanley Appel和加州大学欧文分校的Mathew Blurton-Jones领导的研究发现，与正常小鼠相比，经过改造的缺乏适应性免疫的小鼠，肌萎缩侧索硬化和阿尔茨海默病的发展更为严重和迅速。恢复适应性免疫可以延缓这类疾病的发展。这些结果表明，免疫细胞帮助神经元，而不是像之前认为的那样只伤害神经元。

乍一看，免疫系统干预以保护受伤的中枢神经系统是没有意义的。当中枢神经系统遭受创伤时，免疫系统会产生炎症反应，释放有毒物质来清除病原体，在某些情况下，还会清除受损细胞，从而恢复平衡。然而，炎症反应是一种钝器，它会把好人和坏人一起除掉。在其他组织中，这种附带损伤是可以忍受的，因为这些组织很容易再生。但中枢神经系统组织的再生能力有限，这意味着免疫反应造成的损伤通常是永久性的。鉴于免疫活动可能会对大脑造成严重破坏，干预的成本往往会超过收益。但也许中枢神经系统损伤后观察到的免疫反应只是免疫反应的延伸，在正常情况下帮助大脑功能。

过去几十年的研究支持了这一观点。我与以色列内盖夫本古里安大学的哈吉特·科恩(Hagit Cohen)和施瓦茨(Schwartz)合作发现，经历过压力刺激的老鼠，比如暴露在天敌的气味中，会立即产生压力反应——在这种情况下，它们会躲在迷宫中，而不是探索迷宫。在90%的情况下，压力反应会在数小时或数天内消失。但对另外10%的人来说，这种反应会持续几天到几周。后一组的老鼠因此可以作为创伤后应激障碍(PTSD)的动物模型。有趣的是，与免疫系统正常的小鼠相比，缺乏适应性免疫的小鼠的PTSD发病率增加了几倍。这些结果首次表明，免疫系统不仅在感染和受伤期间，而且在心理压力期间支持大脑。此外，一些证据表明免疫系统与人类的创伤后应激障碍有关。

虽然不像暴露在捕食者面前那样伤脑筋，但需要学习的任务也会带来压力。想想准备一场考试，甚至是做一个新食谱。无法应对压力会阻碍学习过程本身吗?为了验证这一假设，我和我的同事在各种行为测试中比较了缺乏适应性免疫的小鼠与对照组小鼠的表现。我们发现，与对照组不同，没有适应性免疫的小鼠在需要空间学习和记忆的任务中表现较差，比如找出隐藏在大水池中的平台的位置。我们已经证明，缺乏适应性免疫的老鼠不仅表现出空间学习行为受损，还表现出社会行为受损，更喜欢与无生命的物体而不是另一只老鼠在一起。

随着免疫系统在不同的大脑功能中发挥重要作用的证据的积累，新的未知也出现了。免疫系统如何对中枢神经系统施加影响就是其中之一。毕竟，除了小胶质细胞，健康人的软组织中没有免疫细胞。18新利官网多久了线索来自一种叫做细胞因子的蛋白质，这种蛋白质由免疫细胞产生并影响其他细胞的行为。外周免疫细胞释放的细胞因子可以影响大脑。它们可能通过缺乏常规血脑屏障的大脑区域进入，并可能通过从大脑到腹部的迷走神经直接影响大脑。现有的证据表明，脑膜(包围大脑的薄膜)内的免疫细胞也是可能影响大脑功能的细胞因子的来源。这些免疫细胞如何进入脑膜，如何在那里循环，以及如何产生细胞因子，已经成为深入研究的主题。

我和我的同事有一个与这些问题有关的有趣发现。它与身体如何排出毒素和废物有关。人体组织包含两种血管。就像房子里有两种管道，一种是供水管道，另一种是排污管道一样，我们的组织里也有血管，为它们输送氧气和营养物质，还有淋巴管，清除组织产生的毒素和其他废物。淋巴管还将抗原(能够引起免疫反应的物质)从组织运送到组织引流淋巴结，在那里，它们被提交给免疫细胞，以便检查引流组织的信息。一旦发现问题，例如组织损伤或感染，免疫细胞就会被激活并迁移到受影响的组织，试图解决问题。

长期以来，科学家们一直认为健康的大脑与免疫系统是分离的，而且脑实质中不包含淋巴管18新利官网多久了，因此他们一直认为，大脑和中枢神经系统的其他部分都不是由淋巴管网络服务的。然而，这种假设提出了一个难题:为什么大脑不向免疫系统报告可能会影响它的潜在问题，而免疫系统可能会帮助解决这些问题?免疫系统是如何接收大脑感染的信息的呢?此外，研究还发现，脑损伤会在位于脑外的淋巴结中引发强烈的免疫反应。这怎么可能?

由于对脑膜中的免疫活动及其对大脑功能的影响十分着迷，我和我的同事决定进一步观察这些膜。在这个过程中，我们有了一个意外的发现:原来它们里面有淋巴管。此后，其他几个研究小组在鱼类、小鼠、大鼠、非人灵长类动物和人类身上也有类似的发现。这一结果证实了早在200年前就提出的大脑和淋巴系统之间存在联系的观点，但大部分都被驳回了。这些血管代表了一个真正的淋巴管网络，流经中枢神经系统，这是一个缺失的环节，可以将大脑感染和损伤的信息传递给免疫系统。

脑膜中同时存在淋巴管和免疫细胞，这意味着研究人员需要重新思考这些膜的确切功能。传统的解释认为，它们只是携带着支撑大脑的脑脊液。但是考虑到大脑组成细胞的密度和神经元发出电信号时的敏感性，也许将所有的大脑免疫活动转移到脑膜边缘是进化的解决方案，以使免疫系统服务于整个中枢神经系统，而不干扰神经元的功能。

大脑淋巴管的发现揭示了免疫系统如何接收中枢神经系统组织损伤的信息。然而，为了深入了解脑膜免疫细胞实际上是如何与脑实质交流并从远处影响它的，我们必须转向大脑废物清除系统的另一个分支。除了我们发现的淋巴网络，中枢神经系统在脑实质中也有一个通道网络，脑脊液通过这个网络进入大脑。罗切斯特大学的Maiken Nedergaard将这个网络称为glymphatic系统。这些液体通过动脉周围的间隙进入脑实质，动脉从脑膜进入大脑，并冲洗组织，直到它在静脉周围的间隙被重新收集，然后回到脑膜中的脑脊液池。这种液体流动可能会携带免疫分子，如细胞因子，从脑膜进入薄壁组织，并在那里发挥它们的影响。

对细胞因子的研究已经阐明了它们如何调节行为。例如，现在在德克萨斯大学安德森癌症中心工作的Robert Dantzer和伊利诺伊大学香槟分校的荣誉退休教授Keith Kelley认为，是白细胞介素-1 β引发了疾病行为，这个名字是指人们在生病时通常表现出的一系列行为，如睡得过多、吃得少和远离社会接触。我自己的团队已经证明了γ干扰素，一种由脑膜T细胞产生的细胞因子，与大脑前额叶皮层的神经元相互作用，而前额叶皮层的其他功能之一，与社会行为有关。令人惊讶的是，这种细胞因子不是通过大脑的常驻免疫细胞(小胶质细胞)施加影响，而是通过那些控制与社会行为相关电路的神经元施加影响。事实上，细胞因子对于这些回路的正常运作是至关重要的:在缺乏T细胞或它们的干扰素γ的情况下，这些神经元无法正确地调节回路，于是回路过度活跃——一种与社交缺陷有关的紊乱。因此，脑膜中免疫细胞产生的细胞因子可以改变神经元的活动，从而改变回路的功能和潜在的行为。

干扰素并不是唯一影响大脑功能的免疫分子。奥地利科学技术研究所的马里奥·德·博诺(Mario de Bono)和他的同事已经证明，另一种细胞因子IL-17可以激活蛔虫的感觉神经元秀丽隐杆线虫并改变了这种生物的氧气感知行为。麻省理工学院的Gloria Choi和她的合作者在老鼠身上的研究表明，IL-17可以与大脑皮层的神经元相互作用，并改变与自闭症谱系障碍相关的行为。

另一个感觉器官?

有人可能会想，为什么像大脑这样强大的器官需要由免疫系统控制或支持才能正常运作。我提出了一个假说来解释为什么这两个系统联系如此紧密。我们有五种公认的感官——嗅觉、触觉、味觉、视觉和听觉。位置感和运动感，或本体感，通常被称为第六感。这些感觉向大脑报告我们的外部和内部环境，为大脑提供了一个基础，在此基础上，大脑可以计算出自我保护所需的活动。微生物在这些环境中大量存在，感知它们的能力——必要时抵御它们的能力——对生存至关重要。我们的免疫系统恰恰擅长于此，先天免疫系统具有普遍识别入侵者模式和类型的能力，而适应性免疫系统则具有识别特定入侵者的天赋。我认为，免疫系统的定义作用是检测微生物，并向大脑告知它们。如果像我猜想的那样，免疫反应是固定在大脑里的，那它就是第七感了。

有很多方法可以验证这个假设。因为大脑的回路都是相互连接的，对一个回路的干扰往往也会影响其他回路。例如，当我们的嗅觉受损时，食物的味道就不一样了。有证据表明，干扰免疫输入会干扰其他电路，这将支持免疫反应是天生的第七感这一观点。一个可能的例子来自疾病行为。也许，来自第七感的大量致病感染信号会溢出大脑，扰乱在疾病期间调节嗜睡、饥饿等的回路，导致患者出现这种典型的行为变化。另外，由免疫感觉系统传递到大脑的微生物信息可能会促使大脑启动疾病行为，通过减少与其他病原体的接触和保存能量来保护患者。

我们对大脑和免疫系统之间关系的认识仍处于初级阶段。如果未来10年或20年在这一领域的新发现以完全不同的角度揭示这两个系统，我们不应感到惊讶。尽管如此，我希望我们今天所拥有的基本认识将会因为这些研究的结果而得到丰富，而不是完全颠覆。一项优先研究将绘制免疫成分和神经回路在健康和疾病中如何连接、相互作用和相互依赖的图谱。18新利官网多久了了解这些关系将使研究人员能够在治疗神经和精神疾病时瞄准免疫信号。

与中枢神经系统相比，免疫系统是一种更容易的药物靶点。有一天，通过基因疗法修复免疫系统，甚至通过骨髓移植替换有缺陷的免疫系统，将成为治疗大脑疾病的可行手段，这是有可能的。考虑到这些疾病中无数的免疫改变，对神经免疫相互作用的研究可能会持续几十年，并逐渐向我们揭示大脑更深层的奥秘。