这位63岁的首席执行官无法胜任自己的工作。在他的成年生活中,他一直被偏头痛折磨得残废,现在又有一系列的偏头痛发作。他在给朋友的信中写道:“早上我只有一小会儿时间可以读书、写字或思考。”在那之后,他不得不把自己关在一间黑屋子里直到晚上。所以托马斯·杰斐逊总统,在1807年的早春,在他的第二任期内,每天下午都因世界上最常见的神经系统疾病而丧失行动能力。这位《独立宣言》的合著者从未战胜过他所谓的“周期性头痛”,尽管在1808年之后他的攻击似乎有所减少。

两个世纪后,3600万美国偏头痛患者与疼痛作斗争。像杰斐逊一样,他经常用含有奎宁的树皮调制的混合物来治疗自己,他们尝试了不同的疗法,从心脏病药物到瑜伽再到草药。他们的探索还在继续,因为现代医学在寻找偏头痛病因的尝试中屡屡受挫,一直在努力提供可靠的缓解措施。

现在,偏头痛漫长而奇怪的历史翻开了新的一页。神经学家认为,他们已经确定了一种触发疼痛的超敏感神经系统,并正在对缓解该系统过度活跃细胞的药物进行最后阶段的测试。这是有史以来第一次专门设计的治疗方法,可以在开始之前预防严重的头痛。如果它们能兑现迄今为止的研究(包括最近的两项III期临床试验)所显示的承诺,数百万例头痛可能永远不会发生。

“它完全改变了我们治疗偏头痛的模式,”大卫·多迪克说,他是亚利桑那州梅奥诊所的神经学家,也是国际头痛学会的前主席。虽然有一些针对偏头痛的药物能够很好地在发作后停止发作,但对患者和医生来说,预防是他们的圣杯。

偏头痛影响全球近7.3亿人,通常持续4至72小时。大多数患者有零星的偏头痛,每个月只有14天或更少的时间卧床不起。那些患有慢性偏头痛的人——几乎占偏头痛患者总数的8%——每月会有15天或更多的“头痛日”。发作前通常会出现疲劳、情绪变化、恶心和其他症状。大约30%的偏头痛患者在头痛发作前会经历视觉障碍,即先兆。据估计,偏头痛在美国造成的经济负担,包括直接医疗成本和损失工作日等间接成本,每年高达170亿美元。

自巴比伦文献首次描述偏头痛症状以来的5000年里,治疗方法既反映了我们对这种疾病不断发展的理解,也反映了我们对这种疾病近乎滑稽的无知。在希腊-罗马时期,放血、钻孔和用烧红的铁棒烧灼剃光的头皮是常见的治疗方法。被误导的治疗方法可能在公元10世纪达到了最低点,当时眼光敏锐的眼科医生阿里·伊本·伊萨(Ali ibn Isa)建议在头部绑上一颗死痣。在19世纪,医疗用电变得非常流行,偏头痛患者经常被各种各样的发明所震撼,包括水力发电浴缸,它基本上是一种带电的浴缸。

到了20世纪初,临床医生将注意力转向了血管的作用,部分是受到了对偏头痛患者颞动脉强烈搏动的观察,以及患者对搏动疼痛的描述,以及他们从颈动脉受压中获得的缓解的启发。在接下来的几十年里,偏头痛主要被归咎于大脑血管扩张(血管扩张)。

20世纪30年代末,一篇关于酒石酸麦角胺(一种已知可以收缩血管的生物碱)使用的论文的发表进一步强化了这一观点。尽管有呕吐和药物依赖等一系列副作用,但它确实阻止了一些患者的发作。

但是,如果血管扩张是这个谜题的一部分,那么正如下一波治疗建议的那样,它并不是偏头痛患者大脑中发生的唯一事情。在20世纪70年代,同样患有偏头痛的心脏病患者开始告诉医生,他们服用的减慢心跳速度的β受体阻滞剂也降低了他们发作的频率。偏头痛患者服用治疗癫痫和抑郁症的药物,以及接受美容注射肉毒杆菌的人报告说,症状得到了缓解。所以头痛专家开始开这些“借来的”药物来治疗偏头痛。其中五种药物最终获得了FDA的批准。不幸的是,目前还不清楚这些被采用的药物(只有45%的病例有效,并伴有一系列副作用)是如何帮助偏头痛的。多迪克说,它们可能作用于大脑和脑干的不同层次,以降低皮层的兴奋性和疼痛传递途径。

上世纪90年代,首个针对偏头痛的药物曲坦类药物问世。纽约蒙蒂菲奥里头痛中心主任理查德·利普顿(Richard Lipton)说,曲坦类药物是根据血管扩张是偏头痛的主要原因这一古老观点研制出来的;曲坦类药物应该能抑制它。具有讽刺意味的是,随后的药物研究表明,它们实际上扰乱了疼痛信号在大脑中的传递,而收缩血管并不是必需的。利普顿说:“但它们无论如何都管用。”一项对133项详细的曲坦研究的调查发现,它们在两小时内缓解了42%至76%的患者的头痛。人们在发病后服用它们来阻止疾病的发作,它们已经成为数百万人的可靠一线治疗方法。

曲坦类药物无法做到的,也是加州大学旧金山分校头痛中心的神经科医生彼得·戈德比30多年来一直梦想做到的,就是从一开始就预防偏头痛的发生。在20世纪80年代,为了实现这一目标,戈德比专注于三叉神经系统,长期以来,三叉神经系统一直被认为是大脑的主要疼痛通路。他怀疑,就是在那里,偏头痛造成了肮脏的后果。在动物身上进行的研究表明,在从大脑后部流出、环绕脸部和头部各个部位的神经分支中,过度活跃的细胞会对典型的良性光线、声音和气味做出反应,释放出传递疼痛信号并导致偏头痛的化学物质。这些细胞的高度敏感性可能是遗传的;80%的偏头痛患者都有家族病史。

1988年,戈德比与人合著了他关于这个主题的第一篇论文,包括多迪克在内的其他研究人员也加入了这项工作。他们的目标是找到一种阻断疼痛信号的方法。在偏头痛患者的血液中发现的一种高水平的化学物质是降钙素基因相关肽(CGRP),这是一种神经递质,从一个神经细胞释放出来,在偏头痛发作时激活神经束中的下一个神经细胞。瞄准CGRP并干扰它是很困难的。很难找到一种能作用于这种神经递质而不影响其他基本化学物质的分子。

随着生物技术工程师控制和设计蛋白质的能力的提高,几家制药公司开发出了抗偏头痛的单克隆抗体。这些设计蛋白与三叉神经细胞上的CGRP分子或其受体紧密结合,阻止细胞激活。多迪克说,这种新药“就像精确制导导弹”。“它们直接攻击目标。”

正是这种特异性,以及科学家们实际上知道药物如何起作用的事实,让多迪克、戈德比等人兴奋不已。在两项安慰剂对照试验中,共有380人患有严重的偏头痛,每月多达14天,单剂量的CGRP药物减少头痛天数超过60%(一项研究中为63%,另一项为66%)。两种药物的III期临床试验,描述于2017年11月新英格兰医学杂志,证实了该方法的有效性。这两种药物erenumab和fremanezumab在1395名患者中进行了测试,显著降低了偏头痛的频率。迄今为止,注射使用的CGRP药物在预防方面比借用的任何心脏或癫痫药物都有效,而且副作用也少得多。

偏头痛专家也在探索其他治疗方法,包括前额和眼睑手术来减压三叉神经分支,以及经颅磁刺激(TMS),一种改变神经细胞活动的无创性方法。

利普顿说他的经颅磁刺激有一些不错的结果。他也曾推荐病人进行手术干预,但他说,这种经历“令人失望”,他不建议这样做。在戈德比看来,手术和高科技的努力是一种绝望:“它们在我看来是一种求助的呼喊。如果我们能更好地了解偏头痛,我们就能更好地知道该怎么做。”

戈德比说,尽管现在看来病因是植根于三叉神经系统,但三叉神经系统过度活跃细胞的起源仍然是一个谜。“当你继承偏头痛时,你继承的是什么?””他问道。“为什么是你,为什么不是我?”如果研究人员解开偏头痛的基因之谜,杰弗逊的“周期性头痛”可能会减轻现代社会对其痛苦的控制。