研究人员上个月报告说,一种廉价的、广泛可用的药物实质上减少住院和死亡人数在一项大型研究中,研究对象是有轻微COVID症状、出现并发症风险高的个人。它是目前唯一一种口服药物,从多个随机的COVID试验中获得了有希望的同行评议数据,而且它已经被全球数百万人使用。这种药叫氟伏沙明(fluvoxamine),在美国被批准用于治疗强迫症和抑郁症。那么,这种抗抑郁药是如何在治疗COVID的试验中结束的呢?

圣路易斯华盛顿大学(华盛顿大学)儿童精神病学家安吉拉·赖尔森说:“药物不知道它们最初的目的是什么,它们只是做它们所做的,它们通常不会只做一件事。”。Reiersen和她的华盛顿精神病学同事Eric Lenze一起进行了一项研究较小的随机试验去年,该研究表明氟伏沙明可以防止新感染的新冠病毒患者病情恶化。

氟伏沙明因其对血清素的影响而为人所知,血清素是一种与情绪和焦虑症有关的化学信使。但是这种药物还有其他的分子目标。一种是名为sigma-1受体的蛋白质,它可以调节炎症分子的释放,包括在重症COVID患者中升级的几种分子。在2019年的一项研究中,弗吉尼亚大学的科学家们用化学方法在老鼠身上诱发了败血症,这是一种危及生命的感染并发症。他们观察到缺乏sigma-1受体的动物出现严重的炎症,许多动物死亡。然而,在正常小鼠中,一针氟伏沙明缓解了免疫过度帮助动物生存下来。

这项研究引起了Reiersen的注意:在那些老鼠身上看到的过度免疫反应,在她照顾的儿童身上也能看到,因为他们患有一种罕见的遗传疾病——沃尔夫勒姆综合征——导致了精神症状。当大流行来了,有报道称一些COVID患者因为炎症反应失控而病情恶化时,Reiersen回忆起了小鼠研究,并想知道氟伏沙明是否也能防止这些人的免疫反应失控。

她找到伦兹,让他测试氟伏沙明作为COVID的早期治疗,他很乐意。事实上,许多现代心理健康药物都是通过偶18新利官网多久了然的观察发现的,这些药物可以改善人的情绪和行为,而这些药物的开发初衷与此无关——例如,用来治疗恶心,或者用来治疗肺结核等传染病。因此,当赖尔森提出将氟伏沙明作为一种潜在的COVID治疗药物时,“我记得我说过,‘嘿,你知道,我们应该把精神药理学归功于传染病领域,’”伦茨说。“把这个还给他们不是很好吗?”

奇怪的是,其他在大流行期间进行研究的人也集中在sigma-1受体上。在一个值得注意的案例中,一个团队寻找了阻止人类蛋白质和导致COVID - 19的SARS-CoV-2病毒中的蛋白质相互作用的药物。两种药物中的一种这是一个系统的分析,去年出版于自然,是结合sigma-1受体的化合物。

Andrea Fekete是一名肾病学家,也是SigmaDrugs的首席执行官,该公司是布达佩斯Semmelweis大学的生物技术分支机构保护大鼠免于纤维化,或组织瘢痕,用于肾脏疾病。她和她的同事现在正在进行一项临床试验,看看每天200毫克氟伏沙明是否可以预防中度疾病住院的COVID患者的肺纤维化。最近,一项小型的开放标签研究发现服用两周氟伏沙明降低了COVID - 19 ICU患者的死亡率与拒绝接受该药物的人相比,选择接受该药物的人认为氟伏沙明也可以帮助患有更严重疾病的人。

其他研究人员已经将他们的注意力转向更广泛的抗抑郁药物。在疫情早期,巴黎大学(Paris University)精神病学副教授、法国科伦廷·塞尔顿医院(Corentin Celton Hospital)的精神科医生尼古拉斯·霍特尔(Nicolas Hoertel)注意到一件有趣的事情:精神疾病患者——即使是老年人——感染新冠肺炎的程度和频率都不如医院工作人员。他打电话给他在纽约州的前同事,他们也注意到,尽管急诊室挤满了人,但精神病人少得惊人。在2020年的春天,“我在想,怎么解释这一切呢?”Hoertel说。

当时,科学家们把注意力集中在过度炎症上,认为这是严重COVID的一个关键特征。事实证明,抑郁症患者体内的一些炎症蛋白水平很高,而COVID患者体内的炎症蛋白和许多抗抑郁药物的含量都有所升高有抗炎作用.Hoertel想知道碰巧服用抗抑郁药的COVID患者是否有更好的预后。

根据这种预感,他的团队梳理了巴黎地区数十家医院的数据库,显示,确实,入院的COVID患者已经在服用抗抑郁药降低了44%的插管或死亡风险. 在另一项分析中,研究人员跟踪了德国因新冠肺炎住院患者的共病和结局,发现抑郁症是唯一与新冠肺炎相关的疾病较低的死亡几率

然而,很难解释这些观察结果。在巴黎的这项研究中,与更好的COVID治疗结果相关的几种(但不是全部)药物是选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。有几个(但不是全部)激活了sigma-1受体。Hoertel和他的同事很困惑,为什么某些抗抑郁药似乎对COVID患者有帮助,而其他的似乎没有什么效果。去年11月,他收到了一封可能有答案的电子邮件。

这条信息来自德国杜伊斯堡-埃森大学(University of Duisburg-Essen)的分子生物学家埃里希·古尔宾斯(Erich Gulbins)。Gulbins在文章中描述了他的团队即将发表的一篇论文,该论文显示,在巴黎的医院中,与COVID益处相关的五种抗抑郁药也可以阻止SARS-CoV-2进入实验室培养液中生长的人类鼻腔上皮细胞。这些药物有一个共同点:它们抑制酸性鞘磷脂酶,是生化途径中的关键酶,可将脂肪加工成有助于病毒进入细胞的形式。一些抗抑郁药是几十种所谓的FIASMA(酸性鞘氨醇髓鞘酶功能抑制剂)药物中已知的阻断该通路的药物之一。当Hoertel和他的同事再次翻阅医院记录时,他们发现服用FIASMA药物(比抗抑郁药更广泛的药物类别)的患者降低了插管或死亡的几率尽管他们年龄更大,病情更严重。

尚不清楚氟伏沙明对COVID的益处是否来自于它与sigma-1受体的结合,它对酸性鞘磷脂酶或者一个这些和其他潜在机制的结合.有人怀疑,氟伏沙明是否也像最近口服药物一样,直接抑制sars - cov -2,有助于治疗COVID由默克和辉瑞公司开发尚未在美国获准使用的产品

密歇根大学医学院的计算药剂师马特.奥梅拉是《人类病毒蛋白质分析》的作者之一。自然,认为小鼠败血症研究指出西格玛-1受体是氟伏沙明对抗新冠病毒的主要途径。O'Meara说,通过显示临床相关浓度的氟伏沙明可以阻断活体动物的强烈炎症免疫反应,“这是非常有力的证据,证明这是一种合理的机制。”

此外,他和他的同事还进行了实验室培养皿实验,在实验中,他们评估了感染sars - cov -2的细胞与浓度不断增加的氟伏沙明混合的生长情况。奥米拉说,他们尚未发表的数据表明,即使氟伏沙明浓度高到对细胞有毒,对病毒感染也几乎没有影响。

Hoertel和他的同事对抗抑郁药和FIASMA药物的研究提出了另一个问题:抗抑郁药氟西汀(百忧解)——一种像氟伏沙明一样结合sigma-1受体的药物——在治疗COVID中是否也有类似的益处?这将是一个很有吸引力的可能性,因为氟西汀比氟伏沙明耐受性更好,处方也更广泛。如果针对sigma-1受体是主要机制,一些人认为氟西汀不太可能帮助对抗COVID,因为它与受体的结合比氟伏沙明弱10倍左右。

氟西汀还没有在治疗COVID的随机试验中进行调查。但斯坦福大学(Stanford University)和加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的研究人员即将发表一篇论文,报告他们对电子健康记录的分析,以寻找全国逾8万名患者先前使用氟西汀与COVID结果之间的潜在联系。18新利官网多久了

虽然这些关于抗抑郁药如何帮助对抗COVID的问题正在调查中,“我认为,事实上,最有可能的[答案]是我们有不同的机制的贡献,”Hoertel说。“我的意思是,我们知道,在生物学中,没有什么是简单的。”