奥斯汀是一只毛茸茸的黑白相间的古老英国牧羊犬，四年前当它的主人打电话给位于教堂山的北卡罗来纳大学弗朗西斯·欧文血液研究实验室时，它还是一只小狗。在孩子们终于长大到可以养狗的年龄后，这家人很快就和这只顽皮的小狗建立了感情。但是在把奥斯汀带回家的6个月内，他们就花了1万美元的兽医费用来处理小擦伤导致的严重出血。奥斯汀还患有关节自发性出血，以及单纯因为过度兴奋而无法控制的鼻血。家人爱他，但不能照顾他。

北卡罗来纳州实验室主任蒂莫西·尼科尔斯(Timothy Nichols)每年会收到来自世界各地的四到五次关于血友病狗的询问。有时他会提供建议和信息。其他时候，他会去抓狗。在血液测试证实奥斯汀患有血友病后，尼科尔斯实验室的两名成员飞到奥斯汀在路易斯安那州新奥尔良的家中，在那里他们租了一辆车，装上一个装满药物的凉爽盒子，载着奥斯汀回到教堂山。在那里，这只狗加入了一个群体，近70年来，这个群体一直在默默地改变人们对血友病的认识。

与许多其他疾病的动物模型大鼠不同，狗会自然地患上血友病，有足够的血液来帮助研究，活得足够长来揭示治疗的长期结果。尼科尔斯说:“我们有60年的跟踪记录，现在表明，如果它在狗身上有效，它可能也会在人类身上有效。”

像人一样，像狗一样
最早发现的狗血友病病例是1935年在三只苏格兰梗犬身上发现的。大约十年后，纽约的一名律师联系了北卡罗来纳州的血液研究实验室，讨论了两只经常内出血和外出血的爱尔兰猎犬。当时的实验室主任肯尼斯·布林克豪斯(Kenneth brinkhoous)已经迫不及待地想获得血友病的动物模型，于是收养了这些贵族式的长毛狗，并开始为它们寻找繁殖伴侣。从那时起，加拿大金斯敦的女王大学出现了大量的嗜血狗;阿拉巴马大学伯明翰分校;以及日本奈良大学。纽约伊萨卡的康奈尔大学也有一些狗。今天，这些聚居地繁殖血友病和健康的狗，以保持与特定变种的疾病的种群。18新利官网多久了

没过多久，狗就成为科学家理解人类疾病的关键:这种疾病在两个物种中以相同的方式发生。例如，20世纪40年代早期的育种工作表明，狗的血友病基因位于X染色体上，这后来被证明对人类也是如此。除了极少数情况外，只有男性会得这种病;女性携带者。加州圣塔莫尼卡的兽医Jean Dodds从1959年开始研究血友病犬，他说:“通过饲养这些狗并测试它们的血液，基因和实验室研究帮助建立了人类和动物具有相同基因缺陷的经典平行例子。”

最近，基因测序研究表明，具有平行突变的相同基因导致了许多狗和人的这种疾病。这两个物种都可能患有血友病A或血友病B，分别是由产生凝血蛋白因子VIII和因子IX的基因缺陷引起的。不同物种的症状非常相似:患有这种疾病的人和狗都无法形成血块，所以伤口会无法控制地出血。肠道出血可导致腹泻。血块会在关节和肌肉中形成。

从实际的角度来看，狗也是很好的模型。他们中的大多数都比小孩子大。它们对药物的反应很像人类，这使得研究人员在计算剂量时可以先观察狗。动物们合作得很好。尼科尔斯说:“这里的狗一直都在人们身边。”“如果你需要抽血，它们会伸出爪子。”

狗的第一
患有血友病的狗通常能赢得研究人员的心。阿拉巴马大学伯明翰分校的兽医克林特·洛斯罗普(Clint Lothrop)从他的殖民地收养了几只，当它们流血时，他会在家里治疗。女王大学的血液学家大卫·利利克普说，女王大学的狗每天下午跑步、攀爬、玩球和其他玩具。北卡罗莱纳州的狗可以进入户外玩耍区域。患有严重血友病的动物只要戴上项圈就会流血，所以饲养员要小心防止打斗或粗暴玩耍。

在游戏间隙，狗狗会为研究供血。这些捐赠使科学家们得以对这种疾病发展的原因做出关键发现。

到20世纪50年代，研究人员知道正常血液可以纠正凝血缺陷，但他们不确定血液的哪些成分最重要。在狗血的帮助下，布林克豪斯和其他人推断凝血因子存在于血浆中，而不是与血小板或血细胞混合在一起。给有血友病的狗18新利官网多久了注射健康的血浆能让它们好转。一旦科学家们确定了因子VIII和IX，并能够区分健康狗和血友病狗，布林克豪斯和他的同事就能够开发出一种测试方法，根据在试管中形成血块所需的时间来测量血浆中这些因子的18新利官网多久了水平。

尼科尔斯说，在20世纪40年代，血友病患者的预期寿命约为20年，经常受到肌肉和关节出血的痛苦困扰。血浆替代疗法改变了生命的质量和寿命，就像20世纪60年代中期发展起来的在血浆中浓缩该因子的能力一样。

在20世纪70年代和80年代初，血友病治疗经历了一段黑暗时期:受污染的血浆使许多患者感染了肝炎或艾滋病病毒。狗帮助人们走出了这个悲惨的阶段。

1984年，科学家们认为他们找到了隧道尽头的光，因为克隆了因子VIII的基因，他们可以在实验室里制造人工因子。但经过多年与血液传播感染的斗争，以及对这种转基因产品的文化恐惧，很难让人们尝试这种合成因子。然后，对狗的研究表明，这种治疗没有并发症，一名43岁的北卡罗来纳州议员同意成为第一个注册的人。尼科尔斯说:“他知道布林克豪斯的工作，也知道教堂山的狗，这让他知道它真的帮助了狗，而且是安全的。”

令每个人欣慰的是，治疗起作用了。事实上，这种因子的注射非常顺利，以至于被称为GM的受体在注射过程中假装成一只仓鼠(产品是在仓鼠细胞中生产的)。这种疗法获得许可后，GM在马萨诸塞州剑桥市遗传学研究所的庆祝活动上发表了讲话。“在爬到楼梯的一半，他缓慢而痛苦地爬上阳台后，他讲述了一个强有力的故事，讲述了血友病患者在没有适当治疗的情况下成长的经历，他小时候因流血而失去了心爱的哥哥，以及安全重组因子的开发对他和所有血友病患者是多么重要。”密尔沃基威斯康辛血液中心血液研究所所长吉尔伯特·怀特(Gilbert White)在一篇描述血友病研究35年来进展的论文中写道。“他的评论让整个公司潸然泪下。”

指明了方向
对犬科动物的研究往往预示着人类将面临什么。多年来，超过25种在狗身上测试过的产品获得了临床用于人类的许可。最早证明基因疗法可行性的研究之一发表于1993年，涉及三只缺乏ix基因的狗，并采用了一种极其侵入性的手术，研究人员切除了每只狗三分之二的肝脏。在三天的时间里，他们向再生器官注射了一种携带健康基因的潜在危险的类hiv病毒。18新利官网多久了该手术将因子IX的水平从0提高到正常水平的1%，这足以让人乐观地认为，未来可能会有更有效的手术。

到1999年，对狗的研究开始表明，注射一种更安全的载体——腺相关病毒，可以传递一个健康的因子IX基因，将凝血因子的水平提高到2%——足以减少自发性出血。18新利官网多久了费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的血液学家凯瑟琳·海伊(Katherine High)说:“我们能够迅速摆脱这一状况，并在很长一段时间内保持10%的水平。”狗现在可以得到10到15分钟的简单的携带因子病毒载体的注射。尼科尔斯说，对因子VIII的类似研究紧随其后。

第一批接受因子IX基因治疗的狗只注射了一针，就过上了充实而快乐的生活。布拉德和塞米是生活在阿拉巴马州殖民地的两只巴森吉犬——非洲猎犬。接受治疗后，一名13岁死亡，另一名14岁死亡，都不是因为血友病相关的原因。一些临床试验正在评估在人类中使用因子IX的基因治疗(见第S160页)。

其他研究正在测试口服因子VIII和IX而不是注射的可能性——这项技术已经在老鼠身上证明有效，现在正在狗身上测试。洛斯罗普和他的同事们正在进行的研究表明，替代因子可能成为一种更持久、侵入性更小的皮下注射，而不是静脉注射。

狗也在帮助科学家开发对抗抑制抗体的策略，许多患者在接受因子替代疗法时产生了抑制抗体。一种方法是赋予狗一种表达另一种凝血因子VIIa的基因，完全绕过了对凝血因子VIII和IX的需求。这项技术可以减少每年严重出血的次数，从5次或10次减少到1次甚至没有。

在其他工作中，狗接受了骨髓移植，以在它们的血小板中表达因子VIII，保护它们免受抑制剂的影响。尼科尔斯的团队获得了一种缺乏凝血因子VII的狗，使其能够测试罕见出血疾病的治疗方法，这种疾病可能不会在足够多的人身上发生，从而允许大规模的临床试验。

如果没有犬类的模型，这些下一代的方法是不可能实现的。Lillicrap说:“在过去的30年里，血友病犬在血友病新疗法的临床前开发中发挥了巨大的作用。”他说，这种疾病曾经一度似乎无法克服，但在未来的几年里，狗将继续提供见解，让人类的生活变得更好。

本文经授权转载第一次出版2014年11月26日