在自身免疫性疾病中，器官可能会诱使免疫系统受到攻击

W当Decio Eizirik在20世纪80年代开始治疗1型糖尿病患者时，他非常确定这种疾病背后的原因:免疫系统失控。患有这种疾病的人缺乏胰岛素，这是一种至关重要的激素，因为胰腺中的β细胞——人体的胰岛素工厂——正受到免疫系统细胞的攻击和破坏。“当时的想法是，如果你能控制免疫系统，或许就能预防糖尿病，”这位内分泌学家说，他现在在印第安纳生物科学研究所(Indiana Biosciences research Institute)和比利时布鲁塞尔自由大学(Free University of Brussels)担任研究职务。(他不再看病人了。)

这是自身免疫性疾病的典型模型:保护细胞攻击它们的身体亲属。虽然额外的胰岛素治疗可以让糖尿病患者存活，但对无辜的β细胞的免疫攻击才是问题的根源。Eizirik回忆说:“人们把β细胞看作是葬礼上的尸体:它是很多人关注的焦点，但它什么也没做。”

然而，现在这些β细胞看起来并不是那么无辜了，免疫系统似乎受到了不公平的指责。经过几十年的研究，eizirik和其他一些研究人员已经确信β细胞确实可以引发这种疾病。20世纪90年代末，当Eizirik测量胰腺细胞的化学信号水平时，β细胞的这种方式开始出现。这些实验表明，在某些情况下，这些细胞会产生自己的炎症化学物质，就像耀斑一样引起免疫系统细胞的注意和愤怒。

究竟是什么引发了这些耀斑还不清楚——可能是病毒感染或某种破坏性的压力——但这项工作和其他几位科学家最近的实验强烈表明，β细胞发挥着积极的作用。“一切都从目标组织开始，”加州拉霍亚免疫学研究所的免疫学家索尼娅·夏尔马(Sonia Sharma)说。“我们现在知道的是，目标组织不仅仅是一个旁观者;它是破坏性炎症的积极参与者。”

1型糖尿病只是一种自身免疫性疾病，但现在有证据表明，其他疾病中的其他细胞目标也会导致自身死亡。最近的遗传学研究表明，遭受类风湿关节炎和多发性硬化症折磨的细胞有过度活跃的基因，这些基因为疾病相关的蛋白质编码，而免疫细胞会锁定这些目标。沙玛说，从免疫系统细胞对目标组织的最初攻击到最终攻击，可能需要10个步骤。她说:“我们一直在关注第10步，而我们应该关注第1步、第2步和第3步。”“就好像我们一直在倒退。”她说，如果研究人员能够理解这些早期步骤，就可能带来更好的治疗、治愈甚至预防疾病的措施。

很难指责研究人员最初把注意力集中在免疫系统端。自身免疫疾病似乎是一种精细复杂的防御系统的背叛，这种防御系统的进化不仅保护我们免受病原体的入侵，而且还监测有癌变威胁的细胞，并在受伤后清理细胞。它是我们身体里的哨兵，站在我们和混乱之间。很明显，免疫系统的关键部分，尤其是B细胞和T细胞，在自身免疫性疾病中起着关键作用。Eizirik说，治疗将需要针对这些细胞和它们的目标的“双打击方法”。“免疫系统是持久的，它有大象的记忆，”他说。他说，一旦T细胞学会了识别这些靶细胞上的分子，“它们就会不断出现。”

自我毁灭的代理人

过去50年的许多研究都集中在自身免疫性疾病的一个典型特征上:自身抗体。抗体是免疫系统中B细胞产生的微小蛋白质，它们与细菌和病毒等外来入侵者的抗原蛋白质结合;当以这种方式附着时，抗体将这些入侵者标记为毁灭之物。然而，自身抗体与我们自身细胞表面的所谓的自身抗原结合。在那里，它们充当专门的杀手——细胞毒性T细胞的归航信标。这些细胞是真正的破坏因子，所以研究自身免疫的科学家寻找这些T细胞自身抗体对。

科学家们最近了解到，尽管杀伤T细胞和自身抗体是自身免疫问题的标志，但它们的位置似乎比它们的存在本身更重要。18新利官网多久了例如，健康人的血液中可以有这些T细胞，而不会生病。2018年，法国INSERM的免疫学家罗伯托·马隆(Roberto Mallone)和他的同事发表了一项研究，将1型糖尿病患者、2型糖尿病患者(一种产生胰岛素但作用不好的非自身免疫性疾病)和两种疾病都没有的人进行了比较。三组患者(包括非糖尿病患者)血液中杀伤T细胞的水平非常相似。每个人都有他们。马龙说，按照这个标准，“我们都是自身免疫性疾病。”

但胰腺的情况就不一样了。在那里，马隆和他的同事们发现，1型糖尿病患者体内的自体反应性T细胞水平要高得多。马龙和之前的艾齐里克一样，怀疑它们的存在并非巧合，而是因为目标组织-细胞出现了问题。

研究人员认为靶细胞在自身免疫性疾病中扮演重要角色的另一个原因来自遗传研究，该研究表明影响这些疾病的基因不仅由免疫细胞表达，也由靶细胞表达。从21世纪初开始，人类基因组的完整测序使全基因组关联研究(GWAS)成为可能，它揭示了许多基因，当发生突变时，与较高的自身免疫性疾病风险有关。沙玛说，这些基因不仅出现在B细胞或T细胞中，也出现在非免疫系统的细胞中。例如，非免疫细胞有允许它们释放细胞因子和趋化因子的基因，它们是引发免疫反应的化学信使。这种活动对细胞健康非常重要。18新利官网多久了例如，所有细胞都容易转化为癌症或感染。沙玛解释说，当这种有害的变化发生在细胞上时，它们需要能够告诉免疫系统它们遇到了麻烦。但当细胞没有真正受损时，这些基因的突变可能会产生明显的痛苦信号。免疫系统会做出反应，就像它们是一样的，然后猛扑进去。

脆弱的迹象

Eizirik和他的同事于2021年1月发表的一项研究科学的进步提供了在多种自身免疫性疾病中误导靶细胞的例子。科学家们检查了已发表的基因组关联研究，发现在1型糖尿病和其他三种自身免疫性疾病(多发性硬化症、狼疮和类风湿性关节炎)中，超过80%已确定的基因变异是通过靶细胞表达的。这项研究不仅表明目标细胞含有与疾病相关的基因，而且在有疾病的人身上，他们比健康的人制造更多的这些蛋白质。18新利官网多久了Eizirik和他的同事们挖掘了从自身免疫性疾病患者的受影响组织活检中创建的基因数据库:糖尿病患者的胰腺细胞，类风湿关节炎患者的关节组织，红斑狼疮患者的肾细胞，甚至多发性硬化症患者的大脑解剖样本。

他们的分析表明，许多候选基因在目标组织中异常活跃，而且这些活跃的DNA片段中有许多出现在多种疾病中，指向共同的线索。在表现出额外活性的顶级基因中有那些与干扰素相关的基因，干扰素是一种促炎细胞因子，当出现病毒感染等问题时，细胞释放干扰素来标记免疫细胞。

自身免疫性疾病中的许多靶细胞也具有非遗传特征，这使它们特别容易受到攻击。“这些细胞至少有三个内在的弱点，”马龙说。首先，它们中的许多存在于甲状腺和胰腺等腺体中，在那里“它们是激素工厂，高速分泌激素，从而产生大量压力。”因为它们已经承受了很大的压力，一点额外的细胞压力就可能使平衡转向故障和病理，警告免疫系统清理人员。第二，细胞分泌激素和其他多肽直接进入血液。马隆说，这些分子在身体各处流动，这意味着，作为这些细胞的标志，它们“可以在远处使免疫系统敏感”。目标细胞的第三个弱点是它们被大量的血管渗透，这使得它们很容易被接近。“这意味着一旦免疫细胞被敏感化，它们就很容易到达[目标]，”他总结道。

在这些弱点之上，目标细胞可能会对外部威胁做出反应，例如来自病毒的破坏，从而产生强烈的免疫反应。一些细胞在被病毒感染后会自我毁灭，在伤害扩散之前和需要免疫系统干预之前将自己清除出去。但在自身免疫性疾病中受到影响的某些细胞，如神经元和β细胞，数量有限。Eizirik说，在病毒感染后简单地死亡对他们来说不是一个选择。“如果太多的细胞死亡，我们就会被煮熟，”他说。相反，它们会留在周围，免疫系统开始将它们释放的分子解读为所有这类细胞都有问题的迹象。然后自体免疫攻击就会发生

一个显著的例子，目标细胞的弱点导致免疫反应来自血管疾病血管炎。这种疾病不是典型的自身免疫性疾病，因为它不依赖于自身抗体。更确切地说，这是一种自体炎症性疾病，一种被称为髓系免疫细胞的细胞群会追逐形成动脉、静脉和毛细血管的其他细胞。在儿童中，一种罕见的、侵袭性的形式是由一种被称为腺苷脱氨酶2的代谢酶基因突变引起的。根据夏尔马在2020年领导并发表在《科学》杂志上的一项研究，这种酶可以调节攻击细胞和被攻击细胞的活动科学的进步．“当他们失去这种酶时，整个系统就会失去控制，”夏尔马说。“最终的结果是目标细胞开始产生细胞因子，这有一个旁观者效应来激活髓细胞。我们现在讨论的是目标细胞自己造成的问题。”

外触发

但即使是有固有缺陷的细胞也不会自己陷入自身免疫问题。记住，在非糖尿病患者中，马隆发现T细胞可以攻击β细胞，但它们没有开火。某种东西打破了平衡，在目标组织中启动了似乎开始干扰免疫系统的事件。许多科学家认为，这通常是一种短暂的病毒感染，或者可能是接触了有毒的化学物质，在自身免疫性疾病变得明显到足以被检测出来之前，它可能会发生多年。

1型糖尿病的一个长期被怀疑的罪魁祸首是柯萨奇病毒，这是一种常见的病原体。它通常会引起轻微的疾病，表现为皮疹和口腔溃疡。但在适当的情况下，柯萨奇病毒可以攻击胰腺，马隆说:“这些病毒可以感染β细胞，所以如果有足够的病毒载量，它们可以杀死一些细胞。”这可能会导致炎症，吸引更多的免疫细胞到β细胞死亡的地方。在垂死挣扎的过程中，贝塔细胞会释放自己的标志性抗原，使附近的免疫细胞敏感，导致它们攻击其他贝塔细胞，因为这些细胞有类似的抗原标志。

马隆说，这种多重组合至关重要。“基本上，你需要三种成分:自我抗原、炎症环境和自身免疫倾向，”他说。“这些成分必须在同一时间同一地点相遇。这可能是很难确定环境诱因的原因之一:因为我们都暴露在环境中，但这取决于特定的条件。”

这种观点取代了一种旧的观点:当病毒蛋白在分子上看起来很像自身抗原时，病毒就会触发自身免疫反应，导致免疫细胞被这种相似性迷惑并攻击自身。随着研究人员积累的证据表明，这种分子doppelgängers相当常见，但很少引起疾病，对这种被称为病毒模拟的想法的支持开始瓦解。在人体内有许多分子和传染因子看起来彼此相似，它们被称为交叉反应。“交叉反应性极其丰富;你可以在任何地方找到它，”佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所的免疫学家德丽莎·费尔韦瑟说。如果交叉反应导致疾病，她说，“我们应该看到更高水平的疾病。这不是答案。”因此，病毒杀死一些目标细胞并产生炎症的想法已经广为流传，在此过程中，一些免疫细胞对死亡细胞的蛋白质变得敏感。

崛起的数

来自体外的其他刺激物，如药物和其他化学物质，会造成这些炎症条件，为免疫系统哨兵提供更多出错的机会。一些科学家认为，与这些物质的接触可以解释过去几十年自身免疫性疾病频率的激增。2020年，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的风湿病学家弗雷德里克·米勒(Frederick18新利官网多久了 Miller)和他的同事发表了一项分析，追踪抗核抗体的流行情况。抗核抗体是一种自身抗体的子集，它会攻击细胞核中的蛋白质。这项研究在25年的时间里跟踪调查了美国的1.4万多名参与者。在1988年至1991年间，接受测试的人中有11%携带这种抗体。整个2004年，这一数字基本保持稳定，在这一时期的末期略有上升。但到2012年，数据显示，携带抗体的人数大幅增加，接近16%的参与者。米勒说，这一增长在青少年中尤为显著，“对我来说，这是最可怕的事情。”这可能预示着一波自身免疫性疾病的到来。

是什么变化导致了这一增长?“我们还不知道，”米勒说。不过，他可以一口气说出一些可能的环境和行为因素:他说，在他的研究期间，大约有8万到9万种新化学品被批准使用。“我们的饮食完全不同，”他继续说。“我们对电子产品的使用，虽然方便又有用，但也意味着我们睡眠不足。”人们还遇到了空气、水和食品污染的增加。米勒说:“在过去的30年里，我们的生活方式和接触环境有数百种不同。”

另一个有点矛盾的观点是，我们的免疫系统现在接触外部世界太少，因此当它们遇到相对良性的分子代表时反应过度。该理论与21世纪初提出的卫生假说有关，该假说是基于卫生条件的变化提出的。这种反复与我们肠道细菌的变化密切相关，我们的肠道微生物群，与现代社会的习惯有关。地缘政治的一个怪癖为研究这种效应提供了一个独特的机会。二战后，欧洲东北部一个叫卡累利阿的地区被分裂为芬兰和俄罗斯领土。两国人口基因相似，但芬兰卡累利阿在战后迅速现代化，而俄罗斯农村卡累利阿的生活条件仍与60年前相似。你可能会认为生活条件的改善会减轻疾病负担，但这并没有发生在自身免疫性疾病上。事实上，已经观察到相反的效果。芬兰的1型糖尿病发病率是世界最高的，大约是俄罗斯卡累利阿的6倍。在芬兰，乳糜泻等自身免疫性疾病的发病率也是俄罗斯的6 ~ 10倍。

赫尔辛基大学的Mikael Knip和他的同事们认为，疾病流行的这些变化可能与卡累利阿人种群中微生物群的变化有关。我们肠道细菌的内部生态系统在婴儿期就建立起来了，并且受到周围环境的严重影响。2016年发表在细胞,尼普的研究小组收集了芬兰和俄罗斯边境两国儿童三岁前的粪便样本。他说:“当我们分析数据时，我们确实看到了芬兰卡累利阿语和俄罗斯卡累利阿语婴儿之间的明显差异。”

俄罗斯儿童的微生物主要是一种非致病性的大肠杆菌．相反，芬兰儿童是一种被称为细菌属的高水平的家园拟杆菌属,这通常不会引发强烈的免疫反应。尼普说:“暴露在环境中的各种微生物对免疫系统的训练有影响，尤其是在出生后的第一年。”看来芬兰的免疫系统似乎没有得到非常严格的训练。芬兰的微生物群也没有俄罗斯人那样的多样性。虽然Knip强调，在芬兰微生物群落多样性的下降和自身免疫问题的增加之间建立因果关系还为时过早，但他确实认为两者之间存在联系。“我想说，我们需要把卫生假说重新命名为生物多样性假说，”尼普说。

夏尔马同意，肠道生物多样性很重要，接触到多样性——例如，吃未加工的食物或至少不那么重加工的食物——是训练免疫系统的关键。“这让我们的肠道菌群更加丰富多样，”她说。它让我们的免疫系统有机会去适应那些本身并不危险的分子，这样当它遇到它们时就不会反应过度。

米勒说，最终，要更好地理解自身免疫性疾病的病因——以及改进治疗方法——将来自于一种完全不同于对免疫细胞、靶组织或微生物组的狭隘研究的方法。它将来自一个更全面的观点。他说，这很像古老的印度寓言，“每个人都像盲人摸大象一样看待自身免疫系统，每个人看到的都是不同的东西，他们无法将这些东西与整体联系起来。”要看到整个免疫学的图景，需要对不同类型的生物分子动力学进行更多的研究，而且这项研究必须在大量人群中进行。米勒说，这种方法可能相当于“数百万个数据点”。“我们需要接受这种复杂性。”