当她第一次怀疑某些事情时,苏珊仍然是个孩子可能会对她的母亲有问题。当她的母亲在供应晚餐或洗碗时,杯子或板块经常通过意外地崩溃到地板上。“她是,她会说,”笨拙“,但她并不是那么笨拙,”苏珊说。“她的双手有美丽,迷人的动作,我现在认为早期高清。”

亨廷顿氏舞蹈病(HD)是一种遗传性疾病,会导致大脑广泛退化,扰乱思维、行为、情感和运动。这种疾病通常开始于中年,伴有情绪波动和注意力难以集中等细微变化。随着病情的发展,人们会患上痴呆,无法说话或行动。

苏珊要求她的姓氏被扣留以保护她的隐私,生动地记得她所知,她母亲有这种疾病。这是1982年的春天,因为她的极端疲惫,常见的跌倒和不规则运动,她的母亲被送往医院。当时的条件没有遗传测试,所以她经历了一系列评估。她的神经科医生将整个家庭聚集在一个打破新闻的空间里。“他告诉我们,我们的母亲已经亨廷顿的疾病,”苏珊召回。“这没有治疗,如果你不繁殖,它可以在一代人中消灭。”

这些直言不讳的话对苏珊和她的兄弟姐妹的生活产生了深远的影响:她的哥哥决定永远不结婚,她的妹妹选择了绝育。然而,对苏珊来说,这些选择都是遥不可及的:当她收到这个消息时,她已经怀孕了。

苏珊说,她和丈夫“无法决定该怎么做才是正确的”。她说,其中一个想法是,“如果我们有这个孩子,那么这个孩子长大后也会有同样的决定。”“而且看起来很残忍。”最终,这对夫妇做出了令人心碎的选择——终止妊娠。

与亨廷顿氏症有关的基因叫做计画,编码一种叫做杭丁顿蛋白的蛋白质。这种基因的错误版本重复其序列的一个短片段——核苷酸组合cag——太多次。在某些遗传条件下,一个人只有在一个基因有两个错误副本的情况下才会患上某种疾病,而在某些遗传条件下,只有一个副本的基因才会患上这种疾病计画这种突变足以导致亨廷顿舞蹈症,而携带这种突变的人有50%的机会将其遗传给他们的孩子。在苏珊的母亲去世多年后,三个兄弟姐妹发现他们都遗传了这种疾病。

切换问题蛋白质图表。
信贷:尼克·斯宾塞自然

尽管从1993年起,亨廷顿氏舞蹈病的遗传原因就已经很明确,但目前还没有任何治疗方法可以阻止或减缓亨廷顿氏舞蹈病的发展。大多数其他神经退行性疾病也缺乏有效的治疗方法,尽管它们的遗传根源不如亨廷顿氏症那么明确,但许多与运动神经元疾病(肌萎缩性侧索硬化症,简称ALS)、阿尔茨海默氏症和帕金森氏症相关的基因已经被发现几十年了。现在,治疗这类疾病的趋势可能正在转变。许多研究人员对被称为反义寡核苷酸(ASOs)的药物抱有希望。这些短链DNA或RNA字母被设计成依附于由错误基因产生的特定RNA序列,并重新平衡它们产生的蛋白质水平——促进缺失的蛋白质或消除错误的蛋白质(见“切换问题蛋白质”)。

2016年,美国食品和药物管理局(FDA)批准了首个用于神经系统疾病的ASO,此后该领域的活动呈爆炸式增长。在过去的二十年里,这一领域只进行了少量的临床试验,现在已经有十几项针对各种神经退行性疾病的临床试验正在进行,其中一些已经达到了最后阶段。

其他ASO研究人员正在超越由单一突变定义的疾病,研究具有更复杂遗传基础的疾病。这一最新进展使该领域的许多人对该技术的未来持乐观态度。加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的神经科学家唐·克利夫兰(Don Cleveland)是第一批研究ASOs用于神经系统疾病的科学家之一,他认为这仅仅是个开始。他表示:“还会有更多、更多的项目出现。”

但该领域的进展并非完全顺利。在上个月底,我们有一个大型三期试验突然中止因为药物对患者的好处并不大于风险。一些研究人员长期以来一直敦促人们对ASOs保持谨慎,因为它们在许多情况下的疗效尚不清楚,而且它们的输送方式(通常是通过脊柱注射)是有创伤的。

尽管试验的结果令人失望,“我不认为这是绝望的原因,”Chris Boshoff说,他是位于马里兰州贝塞斯达的美国国家神经疾病和中风研究所负责基因治疗的科学项目经理。“我们仍然有理由对这种模式所能实现的目标保持积极和热情。”

一种罕见疾病的突破

Elliot和Janell Lewis的第一个孩子Blakely在2011年出生时患有一种罕见的遗传性神经退行性疾病,即脊髓肌萎缩症(SMA)。患有SMA的人有一种变异的SMN1,负责产生称为存活运动神经元(SMN)的蛋白质的基因。由此产生的缺乏SMN可以防止大脑能够有效地与身体进行沟通,导致肌肉无力和浪费时间随着时间而恶化。有四种类型的SMA;最常见的形式SMA1也是最严重的。SMA1的人通常在出生后不久显示症状,许多人在两岁的时候没有生存。

布莱克利是在三个月大的时候被确诊的。“这几乎让我们崩溃了,”埃利奥特说。当时没有治疗,布莱克利在21个月大时去世了。

2017年春天,这对夫妇又有了一个女儿伊薇(Evie)。Evie也患有SMA,但她更幸运——在她出生前的几个月,FDA批准了一种ASO,称为nusinersen,这是有史以来第一个治疗SMA的疾病改善疗法。伊维12天大的时候就接受了第一次注射。

四岁的伊维·刘易斯穿着粉红色的t恤在客厅里玩。
四岁的伊维·刘易斯在犹他州奥格登的家中玩耍。信贷:金废料自然

科学家首先在1978年认识到ASO对瞄准RNA的能力,但花了几十年来证明他们的临床潜力。早期,毒性和缺乏效力的问题等问题,许多毒品公司失去了兴趣。但一家公司的研究人员,Ionis Pharmaceuticals(最初名为Isis Pharmaceuticals),加利福尼亚州Carlsbad,向药物的化学骨干介绍了增加效力以及稳定性的药物的关键修改,使ASO能够达到目标而不会降级。

导致nusinersen的工作始于2000年左右的纽约冷泉港实验室,在那里生物化学家和分子遗传学家Adrian Krainer正在研究导致SMN2这是另一种编码SMN的基因,通常产生的活性蛋白质比对应基因要少,SMN1。他们推断如果他们能得到SMN2为了产生更多的蛋白质,它可以弥补SMN1在那些基因发生突变的人身上。他们从别人的工作中知道,在几乎每个人,问题的原因与SMN2是剪接过程中的一个错误,剪接是RNA链被剪断并加工成制造蛋白质的指令的过程。这引起了一片SMN2的代码将被跳过。

Krainer的团队放大了与RNA链结合并导致片段缺失的蛋白质,希望阻止它们干扰生成完整的SMN蛋白质的过程。2004年,Krainer开始与药理学家Frank Bennett合作,他也是Ionis Pharmaceuticals的创始成员之一。他们一起找到了一种ASO,它可以结合在这条链上,并隐藏这一片段,使其不被抑制,从而产生功能性SMN。

这种名为nusinersen的化合物于2011年进入临床试验阶段。研究结果非常有希望,在患有SMA的婴儿身上进行的三期临床试验提前终止:接受该药的患者比接受安慰剂的患者更有可能达到运动里程碑并存活下来。

到目前为止,全球已有超过1万人接受了nusinersen (Spinraza)的治疗,Ionis于2016年授权给总部位于马萨诸塞州剑桥的百健制药(Biogen)。这种药物极大地改变了这种疾病的进程:患有SMA的婴儿如果在出生后不久服用这种药物,就不会在生命的最初几年里死亡。如今,“(与家人的)谈话不再以‘我们会尽我们所能,但你的孩子会死’结束,”盐湖城犹他大学的儿科神经学家拉塞尔·巴特菲尔德(Russell Butterfield)说(巴特菲尔德已经从百健(Biogen)获得了咨询费用)。“相反,我们的谈话转向了,‘我们有了这种新药,它绝对令人惊奇。我们需要尽快把它放进去。”

现在四岁的伊维·刘易斯(Evie Lewis)每隔几个月就会通过腰椎穿刺接受一剂Spinraza,最近她打了第15针。艾略特说,尽管她仍然面临一些问题,比如必须通过喂食管进食,但她能够走路、跑步和攀爬——这些都是布莱克利永远无法做到的。

一个拥挤的管道

随着nusinersen的成功,研究人员开始处理其他与明确定义的基因突变相关的疾病,如亨廷顿氏症。这导致了药物tominersen的诞生,由Ionis开发,并授权瑞士巴塞尔的罗氏制药公司进行临床试验。它被认为是通过靶向正常和错误产生的RNA链上的CAG重复而起作用的计画基因,并标记它们被一种叫做RNase H1的酶破坏。2019年发表的一项I/II期临床试验的结果显示,tominersen降低了脑脊液中杭丁顿突变版本的浓度,而没有造成任何严重的副作用。

亨廷顿早期的试验的成功引起了神经变性研究人员的注意,因为蛋白质缠结是许多这样的疾病的关键特征。“这对此有很多兴奋,因为它真的打开了门,能够为其他神经变性疾病进行反义试验,其中大学神经科医生Sarah Tabrizi说伦敦大学,谁领导了锡切伦的I / II阶段试验。

但是,3月底的意外宣布向亨廷顿的社区造成了很大的打击。涉及来自18个国家的791名参与者的截契的III期试验早期终止在一个独立专家委员会的建议下,他们已经对数据进行了有计划的审查。罗氏公司在一份声明中表示,目前还没有出现新的安全问题,但该药物的潜在好处并不大于风险。Tabrizi说,在更多的细节公布之前,不可能说哪里出了问题。

与托米纳森原理相似的药物仍在治疗其他病因相似的疾病。例如,一些肌萎缩性侧索硬化症的病例是由过多的突变蛋白引起的,而一些针对这些疾病的ASOs正在临床试验中。最先进的是tofersen,一种由Ionis开发的治疗遗传性肌萎缩性脊髓侧索硬化症的ASO。托弗森现在正在一个生物制药赞助的III期试验

位于里士满的弗吉尼亚联邦大学(Virginia Commonwealth University)的神经学家克劳迪娅·泰斯塔(Claudia Testa)说,与增加缺失的蛋白质水平相比,像tominersen和tofersen那样减少突变蛋白质水平存在独特的挑战。一些降低蛋白质水平的策略实际上同时降低了蛋白质的好版本和坏版本。科学家还不知道对相关疾病的长期影响,也不清楚这是否是tominersen的三期试验的问题。治疗SMA的药物有着本质上不同的作用,“所以它不能预测其他疾病的疗效——这是一个令人痛苦的事实,”Testa说。

为了避免这个问题,一些ASOs直接针对突变蛋白。位于马萨诸塞州剑桥市的波生命科学公司(Wave Life Sciences)正在测试一种针对微小突变的策略,这种突变有时只发生在CAG重复的突变副本上计画。目的是保持健康的猎食素水平相对完整。18新利官网多久了但这种药物只对携带这些突变的亨廷顿氏症患者有效。此外,Testa说,这种差异只能通过非临床常规的详尽测序方法来确定。(Testa从Wave Life Sciences公司获得了咨询费。)

神经网络图(蓝色)与HTT蛋白有毒版本,它导致亨廷顿氏症,形成块(绿色)。
HTT蛋白的有毒版本,它会导致亨廷顿氏症,形成结块(明亮的绿色)。资料来源:K. W. Drombosky等人

最近,研究人员已经开始测试基于ASO的疗法,以获得更多常见的神经变性条件,例如帕金森和阿尔茨海默。绝大多数病例与特定的遗传突变没有与特定的遗传突变相关联,并且这些疾病比遗传疾病更普遍。Alzheimer的ASO旨在降低土地水平,一种在大脑中形成有毒缠结的蛋白质。对于帕金森氏症,目标是降低α-synuclein蛋白,它聚集成病理团块,称为lewy体。

英国牛津大学(University of Oxford)神经学家凯文•塔尔博特(Kevin Talbot)将参与即将进行的一项ASO治疗ALS的试验,他说,对于这类神经再生疾病,可能涉及神经网络中的几个基因。他说,目前还不清楚网络中一个基因的改变会如何影响其他基因。(Talbot此前曾担任罗氏(Roche)和百健(Biogen)的科学顾问委员会成员。)

Talbot说,另一个问题是,这些药物目前需要通过反复的腰椎穿刺来到达中枢神经系统的目标。Talbot说,在ASOs应用于更广泛的疾病之前,找到一种方法让这些药物通过血脑屏障,以减少它们的侵入性将是很重要的。“在我们变得过于乐观之前,还有一大堆事情要做。”

改变身份

对老鼠的研究表明,未来的aso在大脑中可能有更强大的用途:替换丢失的神经元。

去年,加州大学圣地亚哥分校的细胞生物学家傅向东(音)和他的同事证明,使用ASOs将被称为星形胶质细胞的非神经元脑细胞转化为神经元是可能的。该团队将一种ASO注射到老鼠大脑中帕金森氏症中神经元丢失的区域。一旦到达那里,该药物就会激活一个基因网络,促使星形胶质细胞变成神经元。在帕金森氏症的小鼠模型中,Fu的团队发现接受治疗的动物在某些行为上有改善。

参与傅次审判的克利夫兰一直在使用IONIS提供的ASO,以测试大脑的其他部分的想法。“这真的是我要投资的其他地方,我留下了剩下的职业生涯,”他说。“我相信我们只开始思考可能性。”

这些星形细胞转化ASOs仍处于早期阶段。傅警告说,在这项技术进入临床之前,还需要在非人类灵长类动物身上进行测试,因为它们的大脑与我们的大脑比老鼠的更接近。

目前,研究人员急切地等待ALS中豆类第三阶段试验的结果,并有关于为什么亨廷顿审判被暂停的原因。

苏珊是一名60多岁的退休护士,从第一阶段开始就参与了这项试验。她说,她对这个消息感到失望,但很感激作为参与者所得到的照顾。“从第一天开始,我就很荣幸能参与这次审判。现在需要的是耐心和回顾。没有别的选择了,是吗?”

本文经许可转载第一次出版4月6日2021年。