这是2020年6月的第4周,美国新冠肺炎大流行的第二波浪潮正处于中期,病例已超过240万;死于新型冠状病毒的人数接近12.5万人。新利棋牌手机版下载在亚特兰大的家庭办公室里,汤姆·奇勒(Tom Chiller)从电子邮件中抬起头,用手擦了擦脸,剃了光头。

奇利尔是一名医生和流行病学家,平时是美国疾病控制与预防中心(U.S. Centers for Disease Control and Prevention)的分部主任,负责监测霉菌和酵母等真菌对健康的威胁。18新利官网多久了今年3月,当美国开始认识到这种新病毒的威胁规模、纽约市进入封锁、疾控中心要求其数千名员工几乎所有人在家工作时,他把这一专业放在了一边。从那时起,奇利尔就一直是这家公共卫生机构抗击COVID的令人沮丧、受阻的努力的一部分。18新利官网多久了它的员工一直在与州卫生部门合作,密切关注病例和死亡报告,以及司法管辖区需要做什么来保18新利官网多久了持安全。

奇利尔摆脱了疲惫,再次专注于他的收件箱。其中一名员工转发的一份公告让他坐起身来,咬紧牙关。洛杉矶附近处理新冠病毒侵袭的医院报告了一个新问题:他们的一些病人出现了额外的感染,这种真菌被称为假丝酵母耳.该州已经处于高度戒备状态。

奇勒什么都知道c .奥瑞丝几乎就在四年前,他和疾病预防控制中心向医院发送了紧急公告,告诉他们要保持警惕。当时这种真菌还没有在美国出现,但奇勒曾与其他国家的同行聊天,听说过这种微生物入侵他们的医疗系统时发生的事情。18新利官网多久了它抵抗了大多数可以用来治疗它的药物。它在冰冷坚硬的表面上茁壮成长,嘲笑清洁化学品;它降落的一些医院不得不拆除设备和墙壁来战胜它。它导致疫情迅速蔓延,并导致多达三分之二的感染者死亡。

在发出警告后不久,c .奥瑞丝进入了美国。2016年底前,14人感染,4人死亡。自那以后,美国疾病控制与预防中心一直在追踪它的活动,将其列为医生和卫生部门必须告知该机构的少数几种危险疾病之一。18新利官网多久了截至2020年底,美国已有超过1500例病例,分布在23个州。然后,新冠病毒出现了,造成了死亡,医院人满为患,所有公共卫生工作都转向了新病毒,远离了其他流氓生物。18新利官网多久了

但从流感大流行一开始,奇利尔就对它可能与真菌感染的交集感到不安。中国科学家在国际期刊上发表的第一份新冠肺炎病例报告称,患者患了灾难性的疾病,被送往重症监护室:药物瘫痪,插入呼吸机,静脉输液管,装满抑制感染和炎症的药物。这些疯狂的干预可能会使它们免受病毒的攻击,但免疫抑制药物会使它们的先天防御系统失效,广谱抗生素会杀死那些阻止微生物入侵的有益细菌。病人会非常容易受到潜伏在附近的任何其他病原体的攻击。

奇勒和他的同事们开始悄悄地联系美国和欧洲的同事,询问是否有任何迹象表明COVID正在让致命的真菌立足。感染病例从印度、意大利、哥伦比亚、德国、奥地利、比利时、爱尔兰、荷兰和法国陆续传回。现在,同样致命的真菌也出现在了美国患者身上:这是第二次大流行的征兆在病毒大流行的基础上。这不仅仅是奥瑞丝。另一种致命真菌曲霉属真菌也开始造成影响了。

奇勒说:“这将会在任何地方广泛传播。”“我们认为我们无法控制这种情况。”

我们可能会认为真菌,如果我们真的认为它们的话,是一种微不足道的麻烦:奶酪上的霉菌,壁橱后面鞋子上的霉菌,大雨过后花园里冒出的蘑菇。我们注意到它们,然后把它们刮掉或掸去灰尘,从来没有意识到我们正在接触将地球编织在一起的蛛网的脆弱边缘。真菌构成了自己的生物王国,大约有600万种不同的物种,从烘焙酵母等常见的伙伴到野生外来物种。它们与其他王国有着复杂的不同之处。与动物不同,它们有细胞壁;与植物不同,它们不能自己制造食物;与细菌不同的是,它们将DNA保存在细胞核中,并用细胞器包裹细胞——这些特征使它们在细胞水平上与我们惊人地相似。*真菌打破岩石,滋养植物,种子云,遮蔽我们的皮肤,包裹我们的内脏,一个几乎隐藏和没有记录的世界生活在我们身边和我们内心。

托伦斯·欧文靠着一张桌子站着,眼睛盯着前方。
2018年9月,加州帕特森的托伦斯·欧文(Torrence Irvin)感觉自己感冒了。七个月后,他失去了75%的肺活量。欧文得了谷热,一种真菌感染,一种实验性药物挽救了他的生命。信贷:蒂莫西·阿奇博尔德

这种相互共存现在正失去平衡。真菌正在超越它们长期生活的气候区,适应曾经不利的环境,学习新的行为,使它们能够以新的方式在物种之间跳跃。在执行这些操作的同时,它们正在成为更成功的病原体,以它们以前无法达到的方式和数量威胁人类健康。18新利官网多久了

对严重真菌感染的监测是不完整的,所以任何数字都可能被低估。但是,一项被广泛接受的估计提出,全世界可能有3亿人感染真菌疾病,每年有160万人死于真菌疾病——这比疟疾还多,和肺结核一样多。美国疾病控制与预防中心估计,仅在美国,每年就有超过7.5万人因真菌感染住院治疗,另有890万人寻求门诊治疗,每年的费用约为72亿美元。

对于医生和流行病学家来说,这是令人惊讶和不安的。长期以来的医学理论认为,我们之所以不受真菌的侵害,不仅是因为多层的免疫防御系统,还因为我们是哺乳动物,核心温度比真菌喜欢的要高。我们身体较冷的外表面有受到轻微攻击的风险——比如脚癣、酵母菌感染、癣——但对于免疫系统健康的人来说,侵入性感染是很少见的。18新利官网多久了

这可能让我们过于自信。“我们有一个巨大的盲区,”约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的医生和分子微生物学家Arturo Casadevall说。18新利官网多久了“走到街上,问问人们害怕什么,他们会告诉你,他们害怕细菌,他们害怕病毒,但他们不害怕死于真菌。”

讽刺的是,正是我们的成功让我们变得脆弱。真菌利用受损的免疫系统,但在20世纪中期之前,免疫力受损的人活不了多久。从那时起,医学在维持这些人的生命方面变得非常有效,即使他们的免疫系统因疾病、癌症治疗或年龄而受损。该公司还开发了一系列故意抑制免疫的疗法,以保持移植受者的健康,并治疗红斑狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。18新利官网多久了所以现在有很多人对真菌特别敏感。(是真菌感染,卡氏肺孢子虫40年前的今年6月,医生们发现了首批已知的艾滋病病例。)

我们的脆弱并不是医学如此成功地保存了生命的过错。其他人类行为打开了真菌世界和人类世界之间的更多大门。我们为农作物和定居点清理土地,扰乱真菌和它们的宿主之间的稳定平衡。我们带着货物和动物周游世界,真菌搭便车。我们给作物喷洒杀菌剂,增强附近生物的抵抗力。我们采取行动使气候变暖,真菌也随之适应,缩小了它们偏好的温度与我们长期以来保护我们的温度之间的差距。

但是真菌并没有从其他地方肆虐到我们的草坪上。它们一直与我们同在,编织在我们的生活中,我们的环境中,甚至我们的身体中:每天,地球上的每个人都会吸入至少1000个真菌孢子。把我们自己与真菌王国隔绝是不可能的。但科学家们正迫切地试图了解我们解除对微生物防御的无数方式,以找出更好的方法来重建它们。

几个世纪以来,我们都知道农作物会被真菌破坏,但我们人类却觉得自己远离真菌是安全的,这令人费解。在19世纪40年代,一种类似真菌的生物,5种,摧毁了爱尔兰的马铃薯作物;占人口八分之一的一百多万人饿死。(这种微生物以前被认为是一种真菌,现在被归类为一种高度相似的生物,即水霉菌。)在1870年代咖啡叶锈病,Hemileia vastatrix,摧毁了整个南亚的咖啡树,彻底改变了印度和斯里兰卡殖民时期的农业秩序,并将咖啡生产转移到中南美洲。真菌是20世纪20年代美国阿巴拉契亚山脉森林中数十亿美国栗树消失的原因,也是20世纪40年代美国城市中数百万濒临死亡的荷兰榆树被砍伐的原因。它们每年摧毁世界上五分之一的粮食作物。

然而,多年来医学界一直关注真菌对植物王国的破坏,从未考虑过人类或其他动物可能也面临同样的风险。伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的流行病学教授马修·c·费雪(Matthew C. Fisher)说:“植物病理学家和农民一直非常重视真菌,农业企业也是如此。”他的工作重点是识别新出现的真菌威胁。“但从野生动物疾病和人类疾病的角度来看,它们非常被忽视。”

因此,当里约热内卢的野猫开始生病时,一开始没有人想问为什么。流浪猫的生活很艰难,四处觅食,打架,生一窝又一窝的小猫。但在1998年的夏天,几十只、后来是数百只附近的猫开始出现可怕的伤口:爪子和耳朵上有哭泣的疮,眼睛模糊肿胀,脸上好像长出了肿瘤。里约热内卢的猫和人类生活在一起:孩子们和它们一起玩耍,尤其是在贫穷的社区,妇女们鼓励它们呆在房子附近,对付老鼠和老鼠。不久,一些孩子和母亲也开始生病。他们手上又圆又硬的伤口裂开了,手臂上拖着红色的硬块,就像顺着足迹一样。

2001年,位于里约热内卢的奥斯瓦尔多克鲁兹基金会(Oswaldo Cruz Foundation)的研究人员发现,他们在三年内治疗了178名类似的肿块和渗液病变患者,其中大多数是母亲和祖母。几乎所有人每天都和猫有接触。通过分析这些感染和在附近兽医诊所治疗的猫身上的感染,他们发现了一种名为孢子丝菌

本属的各种种孢子丝菌生活在土壤和植物上。通过划伤或刮伤进入人体,这种真菌会转变成类似酵母的萌芽形态。在过去,酵母菌是不具有传染性的,但在这次疫情中,它具有传染性。这就是猫如何相互感染和感染它们的看护人:当它们打架、推搡或打喷嚏时,伤口里的酵母和唾液从一只猫飞到另一只猫。猫通过爪子、牙齿和爱抚把它传给人类。感染从皮肤扩散到淋巴结和血液,再到眼睛和内脏器官。在巴西医生收集的报告中,有真菌囊肿在人的大脑中生长的记录。

拥有这种技能的真菌被认定为一个新物种,孢子丝菌取代巴西橡胶树.到2004年,有759人在克鲁兹基金会接受了治疗;到2011年,这一数字达到了4100人。截至去年,巴西超过1.2万人在2500多英里的狭长地带被诊断出患有这种疾病。它已经传播到巴拉圭、阿根廷、玻利维亚、哥伦比亚和巴拿马。

库里蒂巴Paraná联邦大学的内科医生兼副教授Flávio queiros - telles说:“这种流行病不会停止。”他在2011年发现了第一个病例。“这是扩张。”

图表显示了科学家在来自19个国家的耳念珠菌4支样本中发现的耐药性水平。
信贷:阿曼达Montanez;资料来源:“追溯进化历史和全球扩张。假丝酵母耳使用群体基因组分析”,由Nancy A. Chow等人,在美国微生物学会签证官,11;2020年4月28日

这是一个谜:野猫会四处流浪,但它们不会迁徙数千英里。在疾控中心,奇勒和他的同事们怀疑一个可能的答案。在巴西和阿根廷,在老鼠和猫身上都发现了孢子虫病。受感染的啮齿动物可以搭乘进入集装箱的货物。每天都有数百万这样的集装箱通过停靠在美国港口的船只登陆。从集装箱里逃出来的病鼠可能会在港口周围的城市播下感染的种子。

美国疾病控制与预防中心的兽医约翰·罗索(John Rossow)说:“在人口密集的中心,有很多野猫,你可以看到在街上游荡的病重猫的数量在增加。”他可能是第一个注意到这种可能的威胁的人孢子丝菌“由于我们美国人无法避免帮助流浪动物,我想我们将会看到大量的传播给人类。”

对于像奇勒这样的真菌学家来说,这种传播是一种警告:真菌王国正在移动,向边界施压,在寻找新宿主的过程中寻找任何可能的优势。而我们,也许,正在帮助他们。“真菌还活着;他们适应了,”他说。在它们的数百万种物种中,“到目前为止,我们所知道的导致人类疾病的物种只有大约300种。对于已经存在了10亿年的生物来说,这是一种全新和不同的潜力。”

托伦斯·欧文(Torrence Irvin)的真菌疾病开始时只有44岁。他身材魁梧,18新利官网多久了在高中和大学时曾是一名运动员,现在住在加州帕特森(Patterson),这是中央谷地(Central Valley)上一个安静的小镇,紧挨着美国5号公路(U.S. Route 5)。两年多前,欧文在一个新的住宅区买了一套房子,和他的妻子朗达以及两个女儿住在一起。他曾是零售商Crate & Barrel的仓库经理,也是当地青少年足球比赛的播音员。

2018年9月,欧文开始觉得自己感冒了,无法摆脱。他给自己服用了感冒药奈奎尔,但几周过去了,他感到虚弱和呼吸急促。10月的一天,他在卧室里跪倒在地。他的女儿找到了他。他妻子坚持要他们去急诊室

医生认为他得了肺炎。医生给他开了抗生素,并指示他使用非处方药。他越来越虚弱,吃不下去了。他去看了其他医生,病情逐渐恶化,呼吸短促,盗汗,体重下降,类似癌症患者。他的体重从280磅减到了150磅。最终,一项测试找到了答案:一种名为球虫菌病的真菌感染,通常被称为山谷热。“在得到它之前,我从未听说过它,”他说。

但其他人了。欧文被介绍到离他家100英里远的加州大学戴维斯分校,那里建立了一个谷热中心。这种疾病主要发生在加利福尼亚州和亚利桑那州、内华达州南端、新墨西哥州和遥远的德克萨斯州西部。背后的微生物,球孢子菌属巨细胞而且球孢子菌属posadasii,每年在该地区感染大约15万人,而在该地区以外,这种感染几乎不为人知。“它不是一种全国性的病原体——在人口密集的纽约、波士顿或华盛顿特区不会感染,”戴维斯中心的联合主任、开始监督欧文治疗的内科医生乔治·r·汤普森(George R. Thompson)说。“所以即使是医生也认为它是某种外来疾病。但在它流行的地区,它很常见。”

类似于孢子丝菌、球孢子菌属有两种形式,首先是一种细的,脆弱的,存在于土壤中,当土壤受到干扰时就会破裂。它的轻型部件可以随风飘散数百英里。在中央谷的某个地方,欧文吸入了一剂。真菌在他体内变成了充满孢子的球体,通过他的血液迁移,渗透到他的头骨和脊椎。为了保护他,他的身体产生了硬化的疤痕组织,阻塞了他的肺部。在他第一次昏倒7个月后接受汤普森的治疗时,他的呼吸能力仅为肺容量的25%。虽然会危及生命,但欧文还是很幸运的:大约每100例中就有一例,这种真菌会在器官和大脑周围的膜上生长出危及生命的肿块。

欧文已经接受了所有批准的治疗。抗真菌药物只有5类,与对抗细菌的20多类抗生素相比,数量很少。抗真菌药物之所以如此稀少,部分原因在于它们难以设计:因为真菌和人类在细胞水平上很相似,所以要创造出一种既能杀死真菌又不会杀死人类的药物,是一项挑战。

这是如此具有挑战性,以至于每隔20年左右就会有一类新的抗真菌药物进入市场:20世纪50年代的多烯类药物,包括两性霉素B;20世纪80年代的氮唑;最新的药物棘白菌素,从2001年开始使用。(还有特比萘芬,主要用于外部感染,氟胞嘧啶,主要与其他药物联合使用。)

对欧文来说,一切都不够好。“我成了一具骷髅,”他回忆道。“我的父亲会来看我,坐在那里,眼里含着泪水。我的孩子们不想见我。”

在最后的努力下,戴维斯的团队给欧文弄了一种叫做“olorofim”的新药。它是在英国制造的,还没有上市,但临床试验对其他所有药物都失败的患者开放。欧文合格。他几乎一收到信就开始转弯。他的脸颊变得丰满起来。他用助步器使自己站起来。几个星期后,他回家了。

与20年前相比,现在谷热的发病率增加了8倍。与此同时,更多的人向西南和西海岸迁移——更多的房屋建设,更多的土壤搅动——同时,与气候变化有关的炎热、干燥的天气也在增加。”球孢子菌属真正的快乐是在潮湿的土壤里;它不会形成孢子,因此传染性不是特别强。”汤普森说。“在干旱时期,这是孢子形成的时候。在过去的十年里,我们经历了非常严重的干旱。”

因为山谷热一直是一种沙漠疾病,科学家认为真菌的威胁会留在那些地区。但这种情况正在改变。2010年,在往北900英里的华盛顿州东部,有三个人感染了谷热:一个12岁的孩子在峡谷玩耍时吸入了孢子,一个15岁的孩子从沙滩车上摔下来,通过伤口感染了谷热,还有一个58岁的建筑工人,他的感染进入了大脑。两年前发表的研究表明,这样的案例可能会成为常态。洛斯阿拉莫斯国家实验室(Los Alamos National Laboratory)的地球系统科学家戈瑞斯(Morgan Gorris)利用气候变暖情景来预测美国有多少地方可能成为友好地区球孢子菌属到本世纪末。在气温上升最高的情况下,有利于山谷热的地区——年平均气温10.7摄氏度(51华氏度),年平均降雨量低于600毫米(23.6英寸)——延伸到加拿大边境,覆盖了美国西部的大部分地区

欧文花了近两年的时间恢复;他仍然每天吃6片olorifim,并希望无限期地这样做。他的体重和力量都恢复了,但他的肺部仍然受损,他不得不继续残疾。他说:“我正在学着接受这一点。”“我的余生都要面对它。”

真菌的特写

烟曲霉真菌的特写
这两种致命真菌正在感染更多的人。球孢子菌属巨细胞引起谷热,它的范围正在扩散到西南部以外,那里是它第一次被发现的地方().来自烟曲霉属真菌可在许多环境中出现,对流感或COVID患者是致命的().来源:科学来源

年代porothrix找到了一种新的传播方式。山谷热扩展到一个新的范围。c .奥瑞丝在美国,利用COVID的真菌发挥了类似的技巧,利用了大流行的混乱打开的利基。

那真菌已经是个坏演员了。它不像其他致病酵母那样,安静地生活在某人的肠道中,当他们的免疫系统失去平衡时,就会涌进他们的血液或黏膜。在本世纪头十年的某个时候,c .奥瑞丝获得了从一个人到另一个人的能力。它学会了在金属、塑料、织物和纸张的粗糙表面上生存。当第一次疫情爆发时,一次性口罩和防护服出现短缺,这迫使医护人员重新使用他们通常在与病人之间丢弃的装备,以防止感染。18新利官网多久了和c .奥瑞丝准备好了。

在新德里,医生兼微生物学家阿努拉达·乔杜里(Anuradha Chowdhary)阅读了早期病例报告,对COVID似乎是一种炎症性疾病和呼吸道疾病一样感到不安。对炎症的常规医学反应是使用类固醇来抑制患者的免疫反应。她意识到,这将使病人容易受到真菌的入侵。c .奥瑞丝在除南极洲以外的所有大陆的40个国家的医院中,这种致命的持久性病毒已经被确认。如果医18新利官网多久了护人员在不知情的情况下通过重复使用的衣物携带病菌,将会引发一场大火。

“我当时想,‘哦,天哪,重症监护室的病人要太多了,感染控制政策也会受到影响,’”她最近说。“在任何重症监护室c .奥瑞丝已经存在了,它将会造成严重破坏。”

在流感大流行早期,乔杜里在一份医学杂志上向其他医生发出了警告。几个月后,她更新了消息:新德里有65个床位的重症监护室被c .奥瑞丝入院后感染酵母的患者中,三分之二死亡。在美国,奇利尔公司收到的公告标注了洛杉矶和附近奥兰治县的医院和长期护理机构的数百例病例,佛罗里达州的一家医院披露有35例病例。疾病控制与预防中心认为,虽然有一些病例,但由于照顾大流行患者的工作过于繁重,常规检测——他们观察这种微生物偷偷传播的关键视角——已经被放弃了。

糟糕的是,熟悉真菌的医生正在观察更大的威胁:另一种真菌的扩增,而COVID可能会给这种真菌带来优势。

在自然界中,来自烟曲霉属真菌充当清洁队员。它促进了植被的腐烂,使世界免于被死亡的植物和秋叶淹没。然而在医学、曲霉属真菌当人体免疫系统受损,无法清除其孢子时,就会引发机会性感染。在已经患病的人群中,侵袭性曲菌病的死亡率徘徊在接近100%的水平。

在2009年H1N1禽流感大流行期间,曲霉属真菌开始寻找新的受害者,健康的人,他们唯一的潜在疾病是流感18新利官网多久了。在荷兰的医院里,一大批流感患者抵达后无法呼吸,进入休克状态。没过几天,他们就死了。到2018年,三分之一的流感重症患者出现了医生所说的侵入性肺曲霉病,其中三分之二的人死亡。

然后冠状病毒来了。新利棋牌手机版下载它像流感一样扫过肺内表面。将全球传染病医生和真菌学家联系起来的预警网络上出现了曲霉菌感染感染新冠肺炎患者的报道:在中国、法国、比利时、德国、荷兰、奥地利、爱尔兰、意大利和伊朗。具有挑战性的复杂性c .奥瑞丝是,曲霉属真菌是更糟。c .奥瑞丝潜伏在医院。病人接触的地方曲霉属真菌到处都是,。没有办法从环境中消除孢子,也没有办法阻止人们吸入它们。

在巴尔的摩,医生吉伦·马尔(Kieren Marr)敏锐地意识到了危险。马尔是约翰霍普金斯医学中心的医学和肿瘤学教授,并领导该中心的移植和肿瘤学传染病部门。接受了新器官或骨髓移植的人身上出现的感染对她来说并不陌生。当新冠病毒出现时,她很担心曲霉属真菌将会激增——而美国的医院,对这种威胁不警觉,将会错过它。约翰霍普金斯大学开始在其重症病房用欧洲使用的那种分子诊断测试测试COVID患者,试图及时赶上感染,试图治疗它。在约翰霍普金斯大学系统运营的5家医院中,发现每10名严重COVID患者中就有一人患上了曲菌病。

几名患者死亡,其中一名患者的曲霉菌感染到了脑部。马尔担心全国各地还有很多像这位病人一样的人,他们的疾病没有被及时发现。“这太糟糕了,”今年春天马尔说。”曲霉属真菌对COVID来说,现在什么比奥瑞丝。毫无疑问。”

对抗病原真菌的挑战不仅在于它们的毒性和狡猾,尽管这些特性可能很糟糕。真菌已经变得非常擅长保护自己免受我们试图杀死它们的药物的伤害。

这种情况与抗生素耐药性的情况类似。制药商玩起了一场蛙跳游戏,试图赶在细菌用来保护自己免受药物伤害的进化策略之前。对于真菌来说,情况同样如此,但更糟。真菌病原体对抗真菌药物产生了耐药性,但由于这种威胁是最近才被发现的,所以一开始使用的药物较少。

“在21世纪初,当我从学术界转到产业界时,抗真菌药物的研发过程是零,”长期倡导抗生素发展的内科医生约翰·h·雷克斯(John H. Rex)说。雷克斯是F2G的首席医疗官,该公司生产了托伦斯·欧文服用的尚未获得批准的药物。“世界上任何地方都没有临床或临床前开发的抗真菌药物。”

现在情况已经不同了,但研究进展缓慢;就像抗生素一样,将一种新药推向市场的经济回报是不确定的。但开发新药至关重要,因为患者可能需要服用数月,有时甚至数年,而现有的许多抗真菌药物对我们是有毒的。(两性霉素B因其令人痛苦的副作用而被称为“摇摆和烘烤”)“作为一名医生,你正在以肾脏为代价来应对真菌感染,”Amplyx Pharmaceuticals的总裁兼首席执行官西亚拉·肯尼迪(Ciara Kennedy)说,该公司正在开发一种新型抗真菌药物。“或者如果我不处理真菌感染,知道病人会死。”

开发新药也很关键,因为现有的药物正在失去效力。欧文最终参加了olorofim的试验,因为他的谷热对任何现有的药物都没有反应。c .奥瑞丝已经显示出对所有三种主要抗真菌药物的耐药性。曲霉属真菌对治疗它最有用的抗真菌药物,也就是所谓的唑类,产生了抗药性,因为它长期暴露在这些药物中。唑在世界各地都被使用,不仅在农业中控制作物疾病,而且在油漆、塑料和建筑材料中。在这场蛙跳游戏中,真菌已经走在了前面。

对付真菌破坏的最好办法不是治疗,而是预防:不是药物,而是疫苗。目前还没有针对任何真菌疾病的疫苗。但是,长期使用有毒药物治疗患者的困难,加上惊人的病例数量,使得找到一个紧迫的问题。这是第一次,即使无法触及,也能看得见。

当10%的美国人口生活在流行地区时,山谷热的发病率并不比现在更糟,原因是感染可以提供终身免疫。这表明一种疫苗是可能的——自20世纪40年代以来,研究人员一直在尝试。使用被删除的表单版本的原型球孢子菌属把充满孢子的真菌球带进体内,在老鼠体内工作得非常出色。但在20世纪80年代的人类临床试验中,它不幸失败了。

“我们的研究经费有限,每个人都希望它能起作用,”约翰·加尔吉亚尼(John Galgiani)说。他现在是亚利桑那大学医学院谷热卓越中心(Valley Fever Center for Excellence)的教授和主任,40年前参与了这项研究。“即使有(不良)反应,而且研究持续了三年,我们仍然保留了95%的参与者。”

输入的狗。它们总是把鼻子埋在泥土里,这让它们比人类更容易患上谷热。在亚利桑那州的几个县,每年有近10%的狗患上这种疾病,它们比人类更有可能患上严重的肺部阻塞。他们非常痛苦,治疗时间长,费用昂贵。但是狗的弱点——加上联邦机构批准动物药物的标准比批准人类药物的标准要低——使得狗成为测试一种可能疫苗的模型系统。而主人们对他们的动物的热情,以及他们在可能的时候掏空钱包的意愿,可能会第一次把可能性变成现实。

Galgiani和他的亚利桑那州团队现在正在研究一种新的疫苗配方,这要感谢数百名狗主人的财政捐赠,加上美国国立卫生研究院的资助和加州一家名为Anivive Lifesciences的公司的商业援助。18新利官网多久了测试还没有完成,但最早将于明年在狗身上投入市场。亚利桑那州中心的兽医兼研究科学家丽莎·舒比茨说:“我认为这是真菌疫苗概念的证明——在狗身上使用它是安全的。”“我真的相信这是通向人类疫苗的道路。”

这种注射不依赖于杀死的谷热真菌。相反,它使用的是一种活的真菌,其中一种基因是其繁殖周期的关键,CPS1,已被删除。这种损失意味着真菌无法传播。这个基因是由一个植物病理学家团队发现的,后来被鉴定为球孢子菌属研究宿主-病原体相互作用的亚利桑那大学的Marc Orbach如是说。在创造一个突变体之后球孢子菌属移除基因后,他和Galgiani实验性地感染了对这种真菌极其敏感的实验室老鼠。这种微生物引发了强烈的免疫反应,激活了建立持久免疫的1型T辅助细胞。这些老鼠存活了6个月,没有出现任何谷热症状,即使研究小组试图用未改变的病毒感染它们球孢子菌属.当研究人员在这半年结束时对小鼠进行尸检时,科学家们几乎没有发现真菌在它们的肺部生长。这种对感染的持久保护使这种基因缺失真菌成为自Galgiani在20世纪80年代的工作以来最有希望的疫苗基础。但是,将为狗研制的疫苗转变为可用于人类的疫苗不会很快。

犬类配方奶粉属于美国农业部的管辖范围,但人体配方奶粉的批准将受到美国食品和药物管理局的监督。这将需要临床试验,可能会持续数年,涉及数千人,而不是用于在狗身上验证配方的少量动物。与20世纪80年代的原型疫苗不同,这种新疫苗使用活的生物体。因为从未有真菌疫苗获得批准,所以没有预先建立的评估途径供开发者或监管机构遵循。“我们会在驾驶飞机的同时制造它,”Galgiani说。

他估计,研制出一种适用于人类的硅谷热疫苗可能需要5到7年时间,耗资约1.5亿美元,这笔投资的收益前景并不确定。但是,一个成功的大院可能具有广泛的用途,可以保护西南地区的永久居民,以及疫情地区120个基地和其他设施的军事人员,以及每年冬天到访的数十万“雪鸟”移民。(三年前,CDC在疫区以外的14个州发现了谷热病例。大多数人都是美国西南部过冬的居民,他们回家后被确诊。)据估计,一种疫苗每年可能节省15亿美元的医疗费用。18新利官网多久了

Galgiani说:“10年前,我看不到我们有疫苗的可能性。”“但我认为现在是可能的。”

一旦研制出一种真菌疫苗,就会为另一种疫苗开辟道路。如果免疫在科学上成功——作为调控的目标和人们愿意接受的疫苗——我们将不再需要对真菌王国时刻保持警惕。我们可以在它旁边和里面生活,安全而自信,不用担心它可能造成的破坏。

但这还需要很多年的时间,真菌现在正在移动:改变它们的习惯,改变它们的模式,利用突发事件,如COVID找到新的受害者。在疾控中心,奇勒很担心。

奇勒说:“过去的五年,我们真的感觉到了一个全新的现象,一个我们不习惯的真菌世界。”“我们如何保持领先?”我们如何质疑自己,去寻找接下来可能发生的事情?我们研究这些突发事件不是作为一种学术实践,而是因为它们告诉我们可能会发生什么。我们需要为更多的惊喜做好准备。”

*编者注(6/9/21):这句话在发布后进行了修改,以纠正真菌细胞与动物细胞的不同之处。