随着世界在2020年初加速走向大流行，进化生物学家杰西·布鲁姆展望了SARS-CoV-2的未来。和当时的许多病毒专家一样，他预测这种新的病原体不会被根除。相反，它将成为第五种永久在人类中扎根的冠状病毒，另外四种“季节性”冠状病毒导致相对轻新利棋牌手机版下载微的感冒，已经在人类中传播了几十年或更长时间。
在华盛顿州西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心工作的布鲁姆认为，这些季节性冠状病毒可能为SARS-CoV-2可能的演变和大流行的未来提供了路线图。新利棋牌手机版下载但人们对这些其他病毒是如何继续繁殖的知之甚少。研究最充分的例子之一是一种名为229e的季节性冠状病毒，它会在人的一生中反复感染人。新利棋牌手机版下载但尚不清楚这些再感染是人类宿主免疫反应减弱的结果，还是病毒的变化帮助它躲过了免疫。为了找到答案，布鲁姆收集了几十年前可能接触过229E的人的血液样本，并测试了它们对20世纪80年代以来不同版本病毒的抗体。
结果是惊人的。20世纪80年代的血液样本中含有高浓度的抗感染抗体，对抗1984年版本的229E。但它们对90年代版本病毒的中和能力要小得多。它们对2000年代和2010年代的229E变种的防御效果甚至更差。20世纪90年代的血液样本也是如此:人们对最近的过去的病毒有免疫力，但对来自未来的病毒没有免疫力，这表明病毒正在进化以逃避免疫力。
布鲁姆说:“现在我们有将近两年的时间来观察新冠病毒如何演变，我认为它与229E有明显的相似之处。”Omicron和Delta等变体携带的突变会削弱针对过去版本的SARS-CoV-2抗体的效力。推动这种“抗原变化”的力量可能会越来越强，因为地球上大多数人通过感染、接种疫苗或两者兼有获得了对病毒的免疫力。研究人员正在竞相研究高度突变的Omicron变种．但它在南非的迅速崛起表明它已经找到了一种避开人类免疫的方法。
SARS-CoV-2在未来几个月和几年的演变将决定这场全球危机的结局是什么样子——病毒是会演变成另一种普通感冒，还是变成流感等更有威胁的疾病，或更糟的情况。全球疫苗接种运动已经提供了近80亿剂疫苗，正在改变进化格局，目前尚不清楚病毒将如何应对这一挑战。与此同时，随着一些国家取消控制病毒传播的限制，SARS-CoV-2实现重大进化飞跃的机会增加了。
科学家们正在寻找预测病毒下一步行动的方法，从其他病原体中寻找线索。他们正在追踪到目前为止已经出现的变异的影响，同时留意新的变异。他们预计SARS-CoV-2最终会进化得更可预测，变得像其他呼吸道病毒，但这种转变何时发生，它可能类似哪种感染尚不清楚。
英国爱丁堡大学的进化生物学家Andrew Rambaut说，研究人员正在边做边学。“我们没有太多的线索。”
早期高原
追踪SARS-CoV-2进化的科学家正在寻找该病毒的两大类变化。一种是使病毒更具传染性或传播性，例如通过更快的复制，使病毒更容易通过咳嗽、打喷嚏和喘息传播。另一种使它能够克服宿主的免疫反应。当一种病毒最初开始在一个新的宿主中传播时，缺乏预先存在的免疫力意味着逃避免疫力几乎没有什么好处。因此，一种新病毒的第一个也是最大的收获往往来自于增强传染性或传播性。
伦敦帝国学院病毒学家温迪·巴克利说:“我完全预料到这种新型冠状病毒会以一种有意义的方新利棋牌手机版下载式适应人类，这可能意味着传播能力会增强。”
大流行早期的基因组测序显示病毒多样化和每个月检测到两个单字母突变．这一变化率约为流感病毒的一半和艾滋病毒的四分之一，这要归功于冠状病毒具有一种在其他RNA病毒中罕见的纠错酶。新利棋牌手机版下载但这些早期变化似乎很少对SARS-CoV-2的行为产生任何影响，或显示出在自然选择中受到偏爱的迹象。
在编码病毒刺突蛋白(负责识别和穿透宿主细胞的蛋白质)的基因中，一种名为D614G的早期突变似乎提供了轻微的传播力提升。但加拿大温哥华英属哥伦比亚大学的进化生物学家萨拉·奥托说，这种增益与研究人员后来观察到的变异Delta和Alpha在传播性上的飞跃完全不同。
奥托认为，病毒的进化就像在风景中行走，海拔越高，传播能力就越好。在她看来，当SARS-CoV-2开始在人类中传播时，它似乎处于一个“健康平台期”，周围有许多可能的进化结果。在任何给定的感染中，可能都有数千个病毒颗粒，每个病毒颗粒都有独特的单字母突变，但奥托怀疑，这些病毒颗粒中很少(如果有的话)会使病毒更具传染性。大多数变化可能降低了传播性。
奥托说:“如果病毒在一个相当高的点进入，任何一步突变都将使它走下坡路。”达到更高的峰值需要几种突变的组合，以使其传播能力获得更显著的提高。
再创新高
在2020年底和2021年初，有迹象表明SARS-CoV-2已经达到了一些遥远的峰值。英国的研究人员发现了一种名为B.1.1.7的变种，它的刺突蛋白中含有大量突变。伦敦大学学院的计算生物学家弗朗索瓦·巴oux说:“这有点不寻常，因为它似乎不知道从哪里冒出来的。”
这个变种——后来改名为阿尔法——比早期的循环血统传播速度至少快了50%。英国公共卫生官员将其18新利官网多久了与2020年11月全国封锁期间英格兰东南部病例的神秘上升联系起来。大约在同一时间，在南非的病毒搜寻者将另一种名为b .1.351的充满突变的变种(现在被称为β)与那里的第二波感染联系起来。不久之后，一种高度传播的变种，现在被称为伽玛，被追踪到巴西的亚马孙州。
这三种“令人担忧的变体”有一些相同的突变，特别是在与识别宿主细胞ACE2受体有关的刺突蛋白的关键区域，病毒利用该受体进入细胞。它们还携带了与SARS-CoV-2中发现的相似或相同的突变，这些突变发生在免疫系统受损、感染持续数月的人身上。这使得研究人员推测，长期感染可能会使病毒探索不同的突变组合，以找到成功的突变组合。持续数天的典型感染机会更少。超级传播事件，即大量的人被感染，可能也解释了为什么一些变种蓬勃发展，而另一些则消失了。
无论它们的起源如何，这三种变种似乎都比它们取代的菌株更具传染性。但Beta和Gamma也含有突变，削弱了以前感染或接种疫苗引发的阻断感染的“中和”抗体的效力。这增加了一种可能性，即该病毒开始按照布鲁姆对229E的研究所预测的方式活动。
这三种变体在世界各地传播，尤其是Alpha，它引发了新一波COVID-19，因为它开始主导欧洲、北美、中东和其他地区。许多研究人员预计，阿尔法病毒的后代——它似乎是这一群病毒中最具传染性的——将会获得额外的突变，比如那些逃避免疫反应的突变，从而使其更成功。纽约洛克菲勒大学的病毒学家Paul Bieniasz说:“事实完全证明不是这样的。”“德尔塔的做法太离谱了。”
三角洲的困境
在2021年春天肆虐印度的2019冠状病毒病疫情期间，研究人员在印度马哈拉施特拉邦发现了这种Delta变体，目前研究人员仍在评估它对大流行的影响。一旦它到达英国，变异迅速传播，流行病学家确定，它的传播能力比阿尔法强60%左右，使其传染性是第一批流行的SARS-CoV-2毒株的几倍。巴克利说:“达美航空可以说是超级阿尔法。”“我认为病毒仍在寻找适应人类宿主的方法。”
巴克莱实验室和其他机构的研究表明这一点Delta在适应度方面取得了显著的进步通过提高它感染人类细胞并在人与人之间传播的能力。与包括Alpha在内的其他变体相比，Delta病毒在感染者呼吸道中的增殖速度更快，并达到更高水平，可能超过对病毒的初始免疫反应。
然而，研究人员预计，这种收益将变得越来越小。科学家们用一个数字来衡量一种病毒在免疫幼稚人群(即未接种疫苗且此前未接触该病毒的人群)中的固有传播能力R0，这是一个感染者感染的平均人数。自大流行开始以来，这一数字增加了三倍。布鲁姆说:“在某一时刻，我预计这种增加的传播能力将停止发生。”“它不会无限传播。”三角洲的R0高于季节性冠状病毒和流感，但仍低于小儿麻痹症或麻疹新利棋牌手机版下载。
其他已知的人类病毒在传染性上没有像过去两年SARS-CoV-2那样的飞跃，布鲁姆和其他科学家预计该病毒最终会以同样的方式表现。弗雷德·哈钦森大学的进化生物学家特雷弗·贝德福德(Trevor Bedford)表示，这种病毒必须在其在人们呼吸道中复制到高水平的能力与保持人们足够健康以感染新宿主的需要之间取得平衡。18新利官网多久了他说:“病毒不想让人躺在床上，让他们病得很重，这样他们就不会遇到很多其他人。”兰博特说，病毒穿过这根针的一种方法是进化，在人的呼吸道中生长到较低的水平，但在更长时间内保持感染，增加接触病毒的新宿主的数量。“最终，你能产生多少病毒和你引发免疫系统的速度之间会有权衡。”通过保持低调，SARS-CoV-2可以确保其持续传播。
如果病毒以这种方式进化，它可能会变得不那么严重，但这个结果还远不能确定。“有一种假设是，传染性更强的东西毒性会更小。我认为这不是我们应该采取的立场。”包括Alpha、Beta和Delta在内的变种与住院率和死亡率的增加有关，这可能是因为它们在人的呼吸道中生长到如此高的水平。兰博特说，病毒进化到更温和的断言“有点像个神话”。“现实要复杂得多。”
欧米克隆的崛起
三角洲及其后代目前占全球COVID-19病例的绝大多数。大多数研究人员预计，这些三角洲血统最终将击败最后的钉子。但欧米克隆的做法破坏了这些预测。英国牛津大学的病毒进化专家Aris Katzourakis说:“我们很多人都以为下一个奇怪的变种会是Delta的后代，这有点不确定。”博茨瓦纳和南非的研究小组在11月下旬发现了这种变异——尽管研究人员说它不太可能起源于这两个国家——卫生官员已经将其与以南非豪登省为中心的快速增长的疫情联系起来。18新利官网多久了这种变异在spike上有30个变化，其中许多与其他担忧变体相同，全世界的科学家都在努力评估它带来的威胁。
比利时鲁汶天主教大学的进化生物学家和生物统计学家Tom Wenseleers说，南非Omicron病例的迅速增加表明，新的变种比Delta有适合的优势。欧米克隆携带一些与德尔塔病毒高传染性相关的突变。但是，如果增加的传染性是它快速增长的唯一原因，它将转化为一种R温斯勒斯说，30岁时0岁。“这非常令人难以置信。”
相反，他和其他研究人员怀疑，Omicron病毒的增加可能主要是因为它能够感染那些通过接种疫苗或以前感染过对Delta病毒有免疫力的人。
科学家们对奥米克隆的描述仍然很模糊，他们需要几周时间才能完全评估它的特性。但伊利诺斯州芝加哥大学的进化生物学家萨拉·科贝(Sarah Cobey)说，如果这种变异在某种程度上是因为其逃避免疫的能力而传播，那么它就符合关于SARS-CoV-2可能如何进化的理论预测。
Cobey说，随着SARS-CoV-2传染性的增长开始放缓，病毒将不得不通过克服免疫反应来保持其适应性。例如，如果一个突变或一组突变使疫苗阻断传播的能力减半，这可能会极大地增加人群中可用宿主的数量。Cobey说，很难想象未来在传染性方面的任何进步能够提供同样的促进作用。
伦敦卫生和热带医学院的数学流行病学家Adam Kucharski说，这种进化路径，朝着逃避免疫而远离传染性的增长，在流感等已知的呼吸道病毒中很常见。“这种病毒引发新流行病的最简单方式是随着时间的推移逃避免疫力。这与我们在季节性冠状病毒上看到的情况类似。”新利棋牌手机版下载
实验室实验和对循环变异的测序已经在刺突蛋白中发现了一个大杂菜式的突变削弱中和抗体的效力由感染和接种疫苗引起。携带这些突变的变种，如β，已经削弱了疫苗的效力。但他们并没有抹杀疫苗所提供的保护作用特别是针对严重疾病。
与其他变体相比，Omicron包含了更多的这种突变，特别是在识别宿主细胞的刺突区域。Bloom的初步分析表明，这些突变可能使一些刺突无法被疫苗和之前感染过其他毒株的抗体所识别。但是还需要实验室实验和流行病学研究来充分了解这些突变的影响。
为了躲避抗体等免疫反应而进化也会带来一些进化代价。避开抗体的尖刺突变可能会降低病毒识别和结合宿主细胞的能力。德克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家杰森·麦克莱伦(Jason McLellan)说，中和抗体的主要靶点刺突的受体结合区域相对较小，该区域可能只能容忍如此大的变化，但仍然执行其主要任务，将自己附着在宿主细胞的ACE2受体上。
也有可能是，重复接触不同版本的刺穿式感染——不同病毒株、疫苗更新或两者都有——最终可能建立起一堵免疫墙，使SARS-CoV-2难以克服。克服某些人抗体反应的突变不太可能挫败整个人群的反应，而免疫反应的另一个分支——t细胞介导的免疫，似乎对病毒基因组的变化更有弹性。
布鲁姆说，这些限制可能会减缓SARS-CoV-2逃避免疫力的速度，但不太可能阻止它。麦克莱伦说，有明确的证据表明，一些抗体规避突变不会带来很大的进化代价。“这种病毒总是能够使刺突的某些部分发生变异。”
转化中的病毒
SARS-CoV-2如何在免疫反应中进化，对其向地方性病毒的过渡有影响。库查尔斯基说，感染不会有一个稳定的基线水平。“很多人的头部有一条平直的水平线，这不是地方病的情况。”相反，这种病毒很可能引发不同规模的疫情和流行病，就像流感和大多数其他常见的呼吸道感染一样。
库查尔斯基说，为了预测这些疫情会是什么样子，科学家们正在调查一个群体多快变得易受感染，以及这主要是通过病毒进化、免疫反应减弱还是新生儿对病毒没有免疫力发生的。兰博特说:“我的感觉是，让一部分之前接触过病毒的人群再次感染病毒的小变化可能是最有可能的进化轨迹。”
对SARS-CoV-2来说，最有希望——但可能是最不可能——的未来是重蹈麻疹的覆辙。感染或接种疫苗可提供终身保护，病毒主要通过新生儿传播。布鲁姆说:“甚至像麻疹这样基本上没有进化能力来逃避免疫的病毒也仍然存在。”
与SARS-CoV-2相比，一种更有可能但仍相对有希望的类似病原体是一种被称为呼吸道合胞病毒(RSV)的病原体。大多数人在两岁前被感染。RSV是婴儿住院的主要原因，但大多数儿童病例是轻微的。免疫力下降和病毒进化使新的RSV毒株每年席卷全球，大量感染成年人，但由于童年接触，症状较轻。如果SARS-CoV-2沿着这条路走——在对严重疾病提供强大保护的疫苗的帮助下——“它本质上就会成为一种儿童病毒，”兰姆波特说。
流感提供了另一个场景——实际上是两个。每年驱动全球季节性流感流行的甲型流感病毒的特点是能够逃脱过去毒株引起的免疫的新变种的快速进化和传播。其结果是季节性流行病，主要由成年人的传播推动，他们仍然可能出现严重症状。流感疫苗可以减轻疾病的严重程度，减缓传播速度，但甲型流感病毒的快速进化意味着疫苗并不总是与流行菌株相匹配。
但如果SARS-CoV-2在进化过程中更缓慢地逃避免疫力，它可能会变得类似于b型流感。与A型流感相比，病毒的变化速度较慢，这意味着它的传播主要是由儿童感染引起的，儿童的免疫力低于成人。
SARS-CoV-2对免疫反应的进化速度也将决定是否需要更新疫苗以及更新的频率。贝德福德说，目前的产品可能需要在某个时候进行更新。在9月发表的一份预印本中，他的团队发现了一些迹象，表明SARS-CoV-2的进化速度比季节性冠状病毒快得多，甚至超过了主要传播形式为H3N2的a型流感。新利棋牌手机版下载贝德福德预计，SARS-CoV-2最终会放缓到一个更稳定的变化状态。他说:“无论是类似h3n2的疫苗，你需要每一年或两年更新一次疫苗，还是每五年更新一次疫苗，或者是更糟糕的情况，我不太清楚。”
兰博特等人说，尽管包括229E等季节性冠状病毒在内的其他呼吸道病毒为SARS-CoV-2提供了几种潜在的未来，新利棋牌手机版下载但病毒可能会走向完全不同的方向。Delta变异的高度传播和omic克隆的兴起——在低收入国家不公平地推广疫苗以及在美国和英国等一些富裕国家采取最低限度的控制措施的辅助下——为SARS-CoV-2实现额外的令人惊讶的进化飞跃提供了肥沃的土壤。
例如，该文件是由英国政府科学顾问团在7月份准备的增加了SARS-CoV-2可能变得更严重或通过与其他冠状病毒重组逃避目前疫苗的可能性。新利棋牌手机版下载动物宿主(如水貂或白尾鹿)的持续循环，带来了更多令人惊讶的变化的可能性，如免疫逃逸或严重程度加剧。
SARS-CoV-2的未来可能仍掌握在人类手中。尽管疫苗仍然非常有效，但让尽可能多的人接种疫苗可能会阻止病毒解锁驱动新浪潮的变化。“病毒可能会向多个方向传播，”兰姆波特说，“但病毒还没有感染。”
本文已获许可转载第一次出版2021年12月7日．
