下一波疫苗开发人员正开始引进新技术来应对快速传播的变种，他们正在与脆弱的中低收入国家的生产商和研究机构达成协议，而不是与熟悉的COVID-19疫苗制造商。技术的流动也不全是单向的。印度巴拉特生物技术公司(Bharat Biotech)最近公布了其Covaxin疫苗的三期临床试验的中期报告，其有效率为81%。该公司已与一家名为Ocugen的公司合作，作为其在美国的开发和商业合作伙伴。

几种SARS-CoV-2变种的出现引发了人们对疫苗效力下降的担忧，但许多疫苗开发商已经预料到了这个问题。比利时尼埃尔eTheRNA免疫疗法公司的首席执行官史蒂文·鲍威尔说:“这种情况对我们来说真的没什么好惊讶的。”他说:“我们一直希望创造一种具有交叉毒株保护的疫苗。”eTheRNA和其他疫苗开发人员正在采取几种不同的途径和方式，以建立提供广泛保护的一系列备选办法:从基于基因重编程的减毒活疫苗到口服疫苗、鼻内疫苗、自我放大RNA疫苗和计算机设计的病毒样颗粒(VLPs)，以及能保护不同SARS-CoV-2毒株的肽疫苗和RNA疫苗。

开发活动的规模也值得注意。除了那些已经授权的疫苗，米尔肯研究所的疫苗追踪器列出了7个临床阶段的DNA疫苗项目，11个灭活病毒疫苗，1个减毒活疫苗，8个非复制病毒载体，5个复制病毒载体，19个亚单位(病毒的一部分)疫苗，五种mRNA疫苗和两种基于VLPs的疫苗这些项目的地理分布也很广。

总部位于奥斯陆的流行病防范创新联盟(CEPI)的疫苗研发项目和技术负责人Nick Jackson说:“我们关注的一个特殊特点是热稳定性。”该联盟与世界卫生组织和全球疫苗和免疫联盟共同建立了COVAX设施，为中低收入国家提供疫苗。18新利官网多久了“其他可能更容易在中低收入国家提供的疫苗类型是那些可以自我注射或更容易注射的疫苗，例如鼻腔喷雾剂或丸剂形式。这将意味着疫苗可以更容易地运送到偏远地区，更少地依赖于卫生保健场所和人员。”18新利官网多久了无人机技术也被用于加速向偏远地区分发疫苗——在加纳，通过医疗无人机运送公司Zipline、UPS基金会和该国政府的合作，250万疫苗将通过这种方式运送。

即使在大流行抵达之前，德宾根，德国的Curevac和CEPI也是共同开发的便携式mRNA印刷技术，它可以在本地化设置中迅速产生数百种疫苗剂量。杰克逊说：“我们有一个”波浪2“投资组合，”杰克逊说。杰克逊说，这仍然是原型阶段。“它确实是MRNA在未来产生全球影响的票。”CEPI也“在积极讨论中”，绿色生物学，已经开发出一种低成本的无细胞mRNA生产方法，依赖于酵母生物质的核苷酸。

与此同时，新的制造业合作伙伴关系，如总部位于瑞士巴塞尔的诺华(Novartis)与CureVac之间的合作，以及默克(Merck)与强生(Johnson & Johnson)之间的合作，将为全球供应增加亟需的产能。

新的变种已经迫使疫苗研发人员进行重组。在南非的一项疗效试验中，阿斯利康公司的黑猩猩腺病毒载体疫苗编码SARS-CoV-2 spike (S)蛋白似乎严重受损，这促使该国当局停止了该疫苗的推广。根据最近的一项独立研究，诺瓦瓦的皂素基(Matrix-M)佐剂s蛋白纳米颗粒疫苗NVX-CoV2373也受到了损害，尽管程度不一样。辉瑞/BioNtech和Moderna疫苗对首次在巴西和日本发现的变种B.1.1.28的中和活性也大幅下降。

虽然公司认为其各自的改性mRNA疫苗仍然提供足够的反对变种的保护，但它们正在开发针对B.1.351变体的增压射击，首先在南非确定。辉瑞和毕翁科技也在评估a的效果第三个镜头在一项新的研究中，该研究将从最初的一期试验中招募志愿者。CureVac和总部位于伦敦的葛兰素史克(GlaxoSmithKline)也披露了合作开发一种mrna疫苗的计划，这种疫苗可以预防多种病毒变异。

可能还会出现更多新的病毒变体，这对疫苗研发人员来说意味着扩大病毒表位(被免疫细胞识别的部分)的靶标范围。第一波疫苗聚集在S蛋白上，产生抗体和T细胞，这些抗体和T细胞能够识别被称为受体结合域(RBD)的一部分蛋白质，以防止病毒进入宿主细胞。下一代疫苗将需要诱导免疫，以保护不同毒株，并扩大目标病毒抗原，即病毒引起免疫反应的部分。为此，疫苗需要针对病毒上高度保守的T细胞表位，以及引起广泛中和抗体反应的表位。其他可能的调整可以确保疫苗刺激黏膜免疫、单剂保护或在室温下保持稳定。

进一步的新病毒变体可能出现，其对于疫苗显影剂意味着展现它们靶向的病毒表位（附着位点）的范围。第一波疫苗收敛于S蛋白质，产生抗体和T细胞，其识别称为受体结合结构域（RBD）的一部分蛋白质，以防止病毒进入宿主细胞。下一代疫苗需要产生免疫，可保护菌株并拓宽相关的病毒抗原，病毒的部分挑起免疫反应。为此，疫苗需要针对病毒上高度保守的T细胞表位，以及引起广泛中和抗体反应的表位。其他可能的调整可以确保疫苗刺激黏膜免疫、单剂保护或在室温下保持稳定。

其中一些方法现在已经在临床应用。全球规模最大的疫苗制造商印度血清研究所(Serum Institute of India)正在进行一种COVID-19疫苗的1/2期试验，该疫苗基于一种抗原递注方法，使用的是英国牛津SpyBiotech公司授权的VLP技术。它将携带所需有效载荷的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)与蛋白质偶联技术结合，将刺突蛋白呈现给免疫系统。

HBsAg会自发形成一种VLP，这种结构可以附着在任何蛋白质抗原上。这项技术由牛津大学(Oxford University)的间谍生物技术(SpyBiotech)联合创始人马克•豪沃思(Mark Howarth)开发，它能设计出一种有帮助的蛋白质的一部分链球菌细菌与宿主结合，产生一个13个氨基酸的肽标签(SpyTag)和一个138个氨基酸的蛋白质伙伴(SpyCatcher)。当间谍标签和间谍捕手接近时，一个稳定的分子键自然形成。SpyCatcher区域可以嵌入VLP结构中，而SpyTag可以嵌入任何抗原中，如SARS-CoV-2突刺蛋白。将两者混合在一起可以得到一致的、稳定的被抗原修饰的VLPs。

“从划痕中制作VLP ......需要时间，”Spybiotech联合创始人，CEO和CSO Sumi Biswas说。但是该平台现已到位，初始临床数据迫在眉睫。“对于下一个大流行，你不必再次制作VLP。”

另一个车牌区域技术设计基于蛋白质纳米粒子发达华盛顿大学的蛋白质设计研究所(IPD)是在早期试验凭借SK生物科学合作,韩国,和CEPI权利在非西方市场COVID-19疫苗发展的技术。他们的COVID-19疫苗GBP-510由两种蛋白质组成:一种蛋白质与刺突蛋白融合，另一种蛋白质与第一种蛋白质结合会自发形成VLP结构。“这可以以一种非常可控的方式进行，这对疫苗的可重复性非常重要，”CEPI的Jackson说。一个粒子可以容纳60个目标抗原的拷贝。小鼠的数据显示，这种结构具有高度的免疫原性——即使在低剂量下也能产生免疫反应。Icosavax公司的首席执行官Adam Simpson说:“我们认为VLP的中和效价本质上优于可溶性蛋白方法。”Icosavax公司正在开发针对多种适应症(包括COVID-19)的VLP平台。“这些颗粒的大小正好适合免疫系统转移到淋巴结。”

由加州理工学院的Pamela Bjorkman领导的一个小组已经报告了很有前途的免疫原性数据，他们使用间谍捕手/间谍标签系统来修饰含有多种抗原的蛋白质纳米颗粒。这些结构包含来自各种人类和动物冠状病毒的4到8种不同棘突蛋白rbd的几个副本，在小鼠中引发了免疫反应，甚至对颗粒携带的抗原嵌合中没有体现的菌株提供了保护。新利棋牌手机版下载这种效果比单一抗原免疫或恢复期血浆免疫后的效果要强得多。“这并不奇怪，但确实效果很好，”加州理工学院的博士生亚历克斯·科恩(Alex Cohen)说这篇论文。

该小组现在已经开始对B.1.351菌株进行构建测试。“从我们的初步数据来看，我们的数据似乎没有下降太多，”比约克曼说。“下一步将是保护研究。”来自非人类灵长类动物的数据将使研究小组能够将现有疫苗作为其构建的基准。通过与美国国家过敏和传染病研究所的马尔科姆·马丁的合作，这项工作正在进行中。Bjorkman说，如果这种方法确实产生了一种有效的疫苗，那么与目前生产蛋白质亚单位疫苗相比，其产量将是“微不足道”的。

活化疫苗，如VLP，通常高度免疫原性。更重要的是，它们也有望引发与抗侵袭的免疫应答，因为所有病毒抗原都存在。印度血清研究所也是这种方法的最前沿，通过与Codagenix的合作伙伴关系前进，这已经开发了损害病毒复制的技术。对于其SARS-COV-2疫苗，CoVI-VAC，Cocagenix已经向编码病毒尖状蛋白的基因引入了283个静态突变。“我们的平台是一种算法 - 它不是载波病毒，它不是VLP，”CEO和联合创始人罗伯曼说。现在，在第1阶段试验中，CoVi-VAC作为单剂量，无针头鼻内疫苗施用，并且可以在尺度上容易地制造。虽然尚未建立有效剂量，但科尔曼估计它可能会产生“每毫升约50剂”。

Meissa Vaccines采用了类似的方法，采用呼吸道合胞病毒(RSV)，而不是SARS-CoV-2本身作为载体，将SARS-CoV-2刺突蛋白呈递至免疫系统。其候选疫苗也可单次经鼻接种，设计目的是引起粘膜反应和全身反应。该公司首席执行官兼创始人马蒂•摩尔(Marty Moore)表示:“我们有能力阻止传播，我想说的是，我们将成为最终游戏的一部分。”一期研究即将开始。预防RSV感染的类似结构已经完成了两项一期研究。他说:“这种疫苗的真正独特之处在于其安全性是原始的。”制造业也将变得便宜。他说:“我们说的是每剂量几分钱。”

药片形式的疫苗将大大缓解生产和分销方面的挑战，特别是在资源匮乏的情况下。Vaxart是首批将COVID-19口服疫苗送入诊所的公司之一。“制造疫苗只是问题的一部分，”CSO和创始人肖恩·塔克说。“限制速度的步骤将是你能以多快的速度把它投入人们的怀抱。”第一阶段的初步数据表明，Vaxart的疫苗由一种工程腺病毒组成，该病毒编码SARS-CoV-2的刺突蛋白和核衣壳蛋白，可引起强烈的T细胞反应，从而提供长期保护。然而，这种疫苗在产生全身抗体反应方面效果较差。

引出强烈的T细胞反应也是牛津，英国的emergex的重点。其方法是基于鉴定病毒表位的诱因过程，该病毒表位是早期T细胞反应的靶标。“康复血液中的T细胞反应与您用于摆脱Covid-19的T细胞反应不一样，”首席执行官和联合创始人Thomas Rademacher说。Emergex正在开发一种基于合成肽的疫苗，该疫苗设计用于产生识别在感染循环早期产生的病毒肽的T细胞。该公司旨在在美国，欧洲和巴西开始临床试验，该临床试验与已建立的疫苗研究所里约热内卢的奥斯瓦尔多克鲁斯基金会有伙伴关系。

鉴于目前疫苗对主要大流行毒株和新出现变种的保护水平存在不确定性，是否需要新一代COVID-19疫苗的管道尚不清楚。来自那些免疫规划最先进国家的真实数据将有助于消除一些不确定性。与此同时，继续为这些项目提供资金对使最有希望的技术有更坚实的基础至关重要。信使核糖核酸疫苗的响亮的成功是建立在几十年的投资,但解决这个深深伤害的将大流行结束很可能需要一套更广泛的不同的疫苗平台中和一组广泛的病毒变异和工作在世界各地不同的国家能力。

本文经许可转载第一次出版2021年3月17日。