早在最早的动物游过古代被水覆盖的地球表面之前，生命历史上最重要的一次相遇就发生了。一个原始的细菌被我们最古老的祖先——一个独立的、自由漂浮的细胞吞没了。两者融合形成了一种互惠互利的关系，这种关系已经持续了10亿多年，后者提供了一个安全、舒适的家，而前者则成为了维持生命所必需的动力。
这是迄今为止关于细胞成分或细胞器，即线粒体是如何形成的最佳假设。如今，数以万亿计的这些细菌后代生活在我们的体内，大量生产ATP，这是维持我们细胞的分子能量来源。尽管线粒体不可分割地融入了人体的结构，但它也携带着过去细菌的残余，比如它们自己的一组DNA。
这些特征使线粒体既是我们细胞的关键元素，也是潜在的问题来源。就像构成人类基因组的细胞核内的DNA一样，线粒体DNA也可能存在突变。年龄、压力和其他因素可能会破坏线粒体的许多功能。最重要的是，线粒体损伤会释放出一些分子，由于它们与细菌产生的分子相似，可能会被我们的免疫系统误认为是外来入侵者，引发对我们自身细胞的有害炎症反应。
有一个器官似乎特别容易受到线粒体损伤，那就是我们渴求能量的大脑。“一个细胞对能量的要求越高，它们拥有的线粒体就越多，线粒体的健康就越重要——所以出问题的可能性就越大，”美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)研究神经退行性变的博士后研究员安德鲁·莫尔曼(Andrew Moehlman)说。18新利官网多久了据估计，每个神经元可以有多达200万个线粒体。
现在，有一小部分科学家正在将注意力转向线粒体对大脑健康的贡献，但数量在不断增加。18新利官网多久了对人类和实验室动物的研究——尽管大部分仍处于初步阶段——表明，这些细胞器可能是几乎所有类型的大脑疾病的关键因素，包括神经发育状况，如自闭症，精神疾病，如抑郁症和精神分裂症，以及神经退行性疾病，如帕金森症。对于研究大脑疾病的研究人员来说，它们甚至可能是一个长期谜题的核心:遗传倾向和环境影响如何相互作用，使人们处于患这些疾病的风险之中。
发电厂的问题
20世纪60年代，研究人员发现线粒体拥有一组独特的遗传物质。调查显示，线粒体DNA和细菌的DNA一样，形成一个环状链，只编码37个基因——这只是人类基因组中发现的数万个基因的一小部分。
不久之后，在20世纪70年代，耶鲁大学一个名叫道格拉斯·华莱士的博士生对线粒体DNA产生了兴趣。华莱士推断，由于线粒体是身体能量的主要生产者，它们的DNA突变会导致疾病。“当时没有人认为这是合理的，”他说。直到1988年，华莱士和他的同事们建立了线粒体DNA突变和一种人类疾病之间的第一个联系——莱伯氏遗传性视神经病变，一种会导致突然失明的疾病——医学研究人员才开始认真考虑这个想法，华莱士回忆道。
此后，研究人员将数十种疾病与线粒体DNA和与线粒体功能相关的核DNA的变化联系起来。有趣的是，这些疾病中的大多数要么是神经性质的，要么对大脑有一定影响。华莱士现在是费城儿童医院线粒体和表观基因组医学中心的主任，他给出了一个简单的解释:尽管大脑只占人类体重的2%，但它使用了大约五分之一的身体能量。华莱士说，就像在大城市停电期间，当电压水平下降时，高能电器会受到不成比例的影响一样，线粒体功能的微小下降也会对大脑产生巨大影响。
华莱士特别感兴趣的是线粒体是如何导致自闭症谱系障碍的。几个研究小组的研究表明线粒体疾病这是一种由细胞器缺陷引起的混合症状，在自闭症患者(5%)中比在普通人群(约0.01%)中更普遍。另外30%到50%的自闭症儿童显示出线粒体功能障碍的迹象，如细胞呼吸产生的某些副产物的异常水平，细胞呼吸是ATP产生的过程。
在一些自闭症患者身上，科学家们发现了基因差异，要么是线粒体DNA，要么是人类基因组中已知的影响线粒体功能的约数千个基因中的某些基因。还需要做更多的工作来确定这些基因变异是否真的导致或促进了自闭症，但最近一项对老鼠的研究表明，它们之间可能存在联系。华莱士和他的同事今年早些时候在PNAS线粒体DNA中的一种特殊突变会导致小鼠出现类似自闭症的特征，包括社交障碍、易激动和强迫行为。
基因改变并不是线粒体导致自闭症的唯一途径。某些环境因素，如有毒污染物，与患此病的较高风险有关。亚利桑那州菲尼克斯儿童医院的儿童神经学家、自闭症研究人员理查德·弗莱(Richard Frye)和他的同事们发现，这些因素可能也会干扰自闭症患者线粒体的健康。18新利官网多久了在一项研究中，他们发现自闭症儿童出生前接触的空气污染程度改变了他们线粒体产生ATP的速率。在另一项研究中，研究人员发现了早期接触营养金属(如锌)和有毒金属(如铅)与自闭症患者晚年细胞器功能的相关性。弗莱说，总的来说，这些发现表明线粒体是自闭症和导致自闭症的环境影响之间缺失的一环。
弗莱说:“现在对这些东西下结论还为时过早，但确实看起来许多自闭症儿童的线粒体受到了破坏。”“环境暴露，尤其是在早期，可能会编程线粒体具有不同类型的呼吸生理机能。”
研究人员还在精神分裂症和抑郁症患者中发现了线粒体功能障碍的迹象，比如线粒体代谢糖以产生能量的方式受到干扰。此外，研究还表明，线粒体可能对许多精神疾病的风险因素很敏感:早年的心理压力。例如，在童年经历过创伤事件的人，每个细胞似乎有更多的线粒体基因组。布朗大学的生物精神病学研究人员特蕾莎·丹尼尔斯说，线粒体DNA的上升可能是为了补偿细胞器中的问题，这表明新线粒体的形成。丹尼尔斯正在布朗大学研究这个问题。丹尼尔斯是2020年的一篇论文的合著者临床心理学年度评论讨论了线粒体在精神疾病中的作用．
托莱多大学(University of Toledo)的内科科学家罗伯特·麦卡伦史密斯(Robert McCullumsmith)说，尽管线粒体功能障碍出现在许多脑部疾病中，但还不清楚这些细胞器的缺陷是这些疾病的主要原因还是次要影响。麦卡伦史密斯研究脑部疾病，但没有参与线粒体的研究。“这有点像先有鸡还是先有蛋的问题，”他说。然而，McCullumsmith补充说，研究线粒体在这些疾病中的作用是重要的，他看到了有希望的证据，以线粒体为目标的治疗方法可能最终使患者受益，即使它们不能治愈这些疾病。
当朋友变成敌人
当线粒体受损或功能失调时，后果之一就是ATP减少，从而导致大脑正常运作所需的能量减少。但线粒体可能导致大脑疾病的另一种方式源于它们的祖先过去。
作为细菌的后代，线粒体含有DNA和其他成分，当细胞受到伤害或压力，并被我们的免疫系统误认为是外来威胁时，这些成分会被释放出来。2010年，哈佛大学(Harvard University)的研究人员报告称，严重身体受伤(如车祸导致的骨折或出血)的人的血液中会迅速释放线粒体DNA。这反过来又吸引了免疫细胞，引发了类似于败血症的严重炎症反应——败血症是一种危及生命的疾病，免疫系统攻击人体自身组织。
几年后，当时还是耶鲁大学博士后的A·菲利普·韦斯特(A. Phillip West)和他的同事们证明，即使在没有严重损伤的情况下——例如，当细胞器缺乏一种关键蛋白质时——DNA也能从线粒体中泄漏出来，激活免疫系统。
越来越多的研究表明，由线粒体DNA释放引起的炎症可能会导致神经退行性疾病，如帕金森症、阿尔茨海默症和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)等。在不同的研究领域，科学家们将这些疾病与炎症和无法正确清除细胞中有缺陷的线粒体联系起来。线粒体引发的炎症可能是两者之间缺失的一环。
例如，与某些形式的遗传性帕金森病相关的两个基因突变PINK1而且PRKN-会导致受损线粒体被分解并从细胞中清除的过程出现问题。2019年，由理查德·尤尔(Richard Youle)领导的一个研究小组在具有突变的小鼠中证明PINK1而且PRKN诱导线粒体损伤(通过彻底运动或改变线粒体DNA)激活炎症分子。这些动物也失去了大脑中产生多巴胺的神经元，并出现了运动障碍——这是帕金森氏症的特征。然而，当研究人员用被改造成缺乏一种重要炎症分子的小鼠重复实验时，这些效应并没有发生。总之，这些发现表明，在基因上易患帕金森症的动物中，压力或线粒体DNA的故障都可能引发促进疾病的炎症。
虽然还需要更多的工作来确定是否同样的过程发生在人类身上，但“有很多证据表明，未能维持健康的线粒体是导致帕金森症状发展的早期病理事件之一，”Moehlman说18新利官网多久了细胞与发育生物学年度评论与尤乐讨论如何线粒体问题可能导致神经退行性变．
随着越来越多的证据表明线粒体DNA泄漏是坏消息，一些研究人员开始将注意力转向原因。现在是德州农工大学免疫生物学家的韦斯特说，可能有许多过程在起作用。他说，一种情况是，随着时间的推移，细胞器会不断排出低水平的DNA，当基因或环境因素加剧时，这种积累可能达到疾病发生的阈值。
心理压力可能是其中一个因素。在2019年的一项研究中，哥伦比亚大学的线粒体心理生物学家马丁·皮卡德(Martin Picard)和他的同事们报告说，在参与者被要求就所谓的越界行为为自己辩护的简短公开演讲任务后，血流中自由漂浮的线粒体DNA水平上升，表明线粒体已经排出了它们的遗传物质。
韦斯特说，这种线粒体损伤和DNA释放可能会导致炎症似乎发挥作用的人类疾病，如癌症、自身免疫疾病和神经退行性疾病，即使没有感染。
他和其他人还怀疑，线粒体引起的炎症可能是衰老本身的一个关键驱动因素。在最近的一项研究中，韦斯特的团队证明，经过工程改造的线粒体DNA不稳定的小鼠衰老得更快，出现脱发、骨质疏松和过早死亡等问题。消除由线粒体DNA激活的免疫系统元素逆转了这一过程，使动物的寿命延长了约40天。(这些结果在bioRxiv上发表之前就已经发布了，还有待同行评审。)韦斯特说，如果未来的研究证实了这一点，它将提供证据，至少在这些小鼠中，衰老部分是由线粒体损伤驱动的。
多用途的线粒体
线粒体还有其他功能，帮助维持健康的大脑功能，或者在它们出错时引起问题。18新利官网多久了例如，线粒体有助于控制细胞代谢的潜在有毒副产物活性氧和应激激素(如皮质醇)的合成的平衡。线粒体也是高度动态的——通过信号分子和物理连接相互交流。它们不断地发生裂变，一个大的线粒体分裂成两个小的，或者当它们结合时发生聚变。这些持续的相互作用也可能影响大脑功能和行为，研究人员才刚刚开始意识到这一点。
瑞士联邦理工学院(Swiss Federal Institute of Technology)的行为神经科学家卡门·桑迪(Carmen Sandi)和她的团队检测了具有高度焦虑类行为的老鼠的线粒体，比如不太愿意花时间在开放区域。他们发现，与焦虑程度较低的动物相比，在这些动物中，伏隔核(大脑中负责处理奖赏的区域)神经元中的线粒体不太擅长产生ATP。高度焦虑的动物也显示出较低水平的一种参与融合的酶，这种酶使线粒体在需要的时候结合和混合其内容物以支持彼此。研究人员发现，增加这种蛋白质的水平不仅能恢复线粒体功能，还能减少焦虑行为。
这样的发现让科学家们有理由希望，有一天他们能够开发出针对这些细胞器的大脑疾病的治疗方法。例如，弗莱最近开始了一项临床试验，研究营养补充剂是否可以逆转他的团队在自闭症儿童中发现的线粒体异常。华莱士补充说，研究人员已经知道了许多潜力治疗这有助于提高线粒体的功能-从药物到行为干预，如锻炼．
测试这些干预措施需要时间。目前，科学家们正忙于解开线粒体在大脑中的众多功能。这项工作大部分仍处于初步阶段，但来自不同学科的证据——包括神经科学、免疫学和心理学——让科学家对未来感到兴奋。桑迪说，关于线粒体的新发现还有很大的空间。“我认为他们所做的比神经科学家过去所相信的要多得多。”
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