作为一名姑息疗法研究人员,苏珊·麦克利门特曾与许多死于癌症的人及其家人交谈过,他们的一些故事深深铭刻在她的脑海里。一名男子看到自己的妻子瘦骨嶙峋,身体已经被转移性乳腺癌蹂躏,他如此担心,以至于强迫她进食——掐她的鼻子,在她张嘴时塞进一勺食物。他相信食物能给她提供战胜癌症的能量,于是他每天的探访变成了一场持久战。几周后她去世了。

在加拿大温尼伯马尼托巴大学工作的麦克利门特说,营养冲突可能会成为亲戚们的遗憾。“他们说,‘你知道,如果我能重新来过,我会花更少的时间为木薯布丁争吵,而花更多的时间告诉我的妻子我爱她。’”

这个病例中的女性患有恶病质,这是一种代谢紊乱,影响着全球约900万人,包括多达80%的晚期癌症患者。它通常包括极度的体重和肌肉损失,使日常活动困难,并增加致命并发症的风险,如感染。添加卡路里并不会逆转恶病质,mcclements说,这种疾病有时会引起家庭成员的极端反应,因为它是他们最害怕的事情的视觉确认。“它不断地提醒人们,这个人已经生病了,不会好转,”麦克利门特说。

恶病质几乎出现在每一种主要慢性疾病的晚期,影响16-42%的心力衰竭患者,30%的慢性阻塞性肺病患者和高达60%的肾病患者。但多年来,它被忽视了,因为医生和研究人员把注意力集中在了原发疾病上。

现在,科学家们越来越多地将恶病质视为一种独特的、可治疗的疾病。德国大学医学中心(University Medical Center Göttingen)的心脏病学家和恶病质专家斯特凡·安克尔(Stefan Anker)说,基础研究已经揭示了炎症和代谢失衡是如何驱动它的,并产生了药物靶点。他说:“现在我们有相当多的强大的选择来测试。”这刺激了药物开发商的投资,他们的目标是减少痛苦,并可能给患者承受化疗或手术的力量。

但过去两年一些备受瞩目的临床试验产生了令人失望的结果,促使这个年轻的领域进行了很多自我反思。“我有点担心,如果我们没有看到一个成功的临床试验在未来五年内,美元制药行业的开发治疗将会去别的地方,”何塞·加西亚说,临床研究人员关注浪费障碍在迈克尔·e·DeBakey退伍军人医疗中心在休斯顿,德克萨斯州。“在我看来,这将是一个错失的机会。”

浪费能源
恶病质一词来源于希腊语kakos河西,意思是“糟糕的状况”。人们认为希波克拉底认识到了这种症状,但直到2006年,恶病质领域才开始有了正式的定义,包括在12个月内体重下降5%或更多,以及肌肉力量下降。位于里士满的弗吉尼亚联邦大学(Virginia Commonwealth University)的姑息疗法医生、研究员埃吉迪奥•德尔•法布洛(Egidio Del Fabbro)说,在临床,它仍未得到肿瘤学家的认可。对于治疗没有标准的指导方针。

在过去的十年里,由于美国国家癌症研究所和一些倡导组织的资助,研究人员在了解恶病质成因方面取得了长足的进展。新的国际会议(包括一个结束本周在巴黎)和出版一份研究期刊恶病质、肌肉减少症与肌肉杂志-也引起了人们对该领域的兴趣。

现在很清楚,恶病质的一个关键机制是肌肉蛋白质的分解增加,以及蛋白质合成的减弱,这导致了整体的肌肉损失。2001年的研究帮助该领域迅速起步,他们发现了在萎缩的啮齿动物肌肉中比正常肌肉更活跃的基因。这些基因编码一种叫做E3泛素连接酶的酶,这种酶可以标记细胞中用于破坏的蛋白质。没有这些酶的小鼠对肌肉流失有抵抗力。

当肌肉细胞受到来自肿瘤或对癌症或其他疾病做出反应的免疫细胞的某些炎症信号攻击时,肌肉细胞似乎会产生更多的这种连接酶。细胞凋亡(程序性细胞死亡)和肌细胞的异常能源生产细胞器,线粒体,也被牵连其中。

几家制药公司已经瞄准了肌肉生长抑制素,这种蛋白质可以阻止肌肉生长。2010年的一篇论文让很多人对一种可能的恶病质治疗药物感到兴奋,来自加州千橡市(Thousand Oaks)安进(Amgen)生物技术公司的研究人员证明他们可以扭转肌肉损耗,延长老鼠的寿命通过阻断肌肉生长抑制素途径的信号传递来治疗肿瘤和恶病质。

此后的研究表明,恶病质不仅仅是一种肌肉疾病。研究已经发现,大脑对食欲和进食的调节存在问题,甚至肝脏可能在某种程度上导致了身体燃烧自己的组织来维持自身的能量失衡。其他人研究了脂肪组织,它也会在恶病质中消失。他们表明,炎症和肿瘤产生的分子导致白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞它比白色脂肪细胞燃烧更多的能量来产生热量。研究人员现在要解决的问题是组织和器官——肌肉、大脑、脂肪甚至骨骼——是如何相互交流的。上周发表的一篇论文指出,脂肪信号可能与肌肉萎缩有关。

俄亥俄州立大学哥伦布分校的细胞生物学家Denis Guttridge组织了一次这样的会议,他说,近年来,所有这些研究都为生物技术和制药公司带来了更多的代表参加恶病质会议。“这对像我这样的基础科学家来说是令人兴奋的,”他说。“我可以看到转化渠道的增加。”

药物失望
尽管实验室里令人兴奋,但临床研究到目前为止还是令人失望。2011年,田纳西州孟菲斯市的生物技术公司GTx推出了enobosarm的两项晚期临床试验。enobosarm是一种分子,与睾丸激素的受体相同,但只在肌肉和骨骼中,模仿了睾丸激素刺激肌肉生长的能力,但没有其不良的副作用。早些时候的小型试验结果看起来很有希望:用爬楼梯的速度来衡量,服用该药的人的瘦体重增加了,身体功能也改善了。但在对晚期肺癌患者进行的更大规模的试验中,该药物在功能上的益处消失了。该公司从此放弃了肌肉萎缩,转而测试更大剂量的enobosarm来治疗乳腺癌。

两项未发表的研究对肺癌和恶病质患者进行了测试,测试了一种名为阿纳莫relin的化合物,它与胃饥饿素(主要由胃产生的一种刺激食欲的肽激素)类似。这些试验由瑞士Lugano的赫尔辛基制药公司赞助,该公司报告说,与服用安慰剂的参与者相比,治疗组的参与者体重和肌肉质量增加了,但在握力方面没有显示出差异。尽管如此,该公司上周宣布,欧洲药品管理局正在审查其药物的批准。

关于为什么这些试验没有显示出功能上的改善,有很多争论。一些研究人员说,这些团队没有使用与临床最相关的肌肉功能测量方法。加西亚说:“我们真的不知道什么是最好的测试方法。”“如果你爬楼梯的速度比别人快一秒,这意味着什么?”这种对试验设计的混淆是油田面临的一个问题,Anker说。“我们需要就治疗终点和治疗目标达成共识。”

另一个问题是动物的恶病质数据可能无法转化为人类。加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学(University of Alberta in Edmonton)肌肉损耗临床转化研究人员Vickie Baracos说,一些工作通过观察人类组织样本,试图证明啮齿类动物中发现的机制可能与人类相似。“但经过仔细审查,这些临床证据往往相当粗略。”

该领域的研究人员哀叹人类数据和临床样本的缺乏。巴拉科斯说,需要对患有恶病质的人进行长期跟踪研究,同时采集血液和肌肉样本。她说:“一个带有生物样本的恶病质数据存储库肯定是一件了不起的事情。”

也许最大的挑战是该领域必须与其他主要疾病的研究竞争资金和认可,Anker说。他说:“恶病质正在大公司内部争夺内部资源,与癌症、心脏病作斗争。”很少有公司专门成立恶病质治疗小组或部门。GTx公司的临床开发副总裁玛丽·安·约翰斯顿(Mary Ann Johnston)说,GTx停止了对肌肉萎缩的研究,部分原因是保险公司似乎对只针对恶病质而不是癌症的药物不感兴趣。“人们对支持性护理缺乏兴趣。”

但加西亚说,一种有效的治疗方法将是革命性的。这可能会促使医生更多地与患者及其家属谈论恶病质的令人不安的症状。他说,由于没有治疗这种综合症的工具,许多医生都没有解决它。而这种信息真空是令人痛苦的。

就她而言,她已经采访了更多患有恶病质的家庭。她希望找到更好的方法来告知他们病情,并帮助他们应对。她说,考虑到药物干预的缺乏,这类心理社会干预很重要。“这就是我们的全部。”

本文经许可转载第一次出版2015年12月9日。