在人体的许多疾病中,很少有像脑部疾病这样让医学研究人员束手无策的。经过几十年的努力,有效的治疗——更不用说治愈——神经退行性疾病,如亨廷顿氏舞蹈症和阿尔茨海默氏症,一直是许多人沮丧的根源,因为旧的理论受到质疑,临床试验失败。

基础科学家已经取得了一些进展。在过去的几十年里,他们在识别导致各种神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)的遗传形式的单一遗传基因方面取得了重大进展,也在识别非遗传的或零星的脑疾病背后的分子和神经机制方面取得了重大进展。然而,事实证明,将这些发现转化为有效的疗法具有挑战性。

CRISPR等基因工程技术确实可以重写我们的DNA,但距离常规应用仍有一段距离。一些临床研究人员转向了一种更直接的基于基因组的方法来治疗大脑疾病:通过操纵RNA来修改与疾病相关的蛋白质水平。

DNA提供了我们的遗传密码,它的姐妹分子RNA将密码翻译成蛋白质,运行我们的大脑和无数的身体功能。科学家们现在可以使用反义寡核苷酸(ASOs)分子,通过与RNA结合并改变翻译来修改这一过程。ASOs是一种类似DNA的分子,与产生它们所对应的RNA的DNA非常相似。这些反义分子可以阻止RNA被翻译成蛋白质,这取决于它们的结合部位,从而降低了体内或大脑中的蛋白质水平。或者,这些类似dna的分子可以被精心设计,以干扰通常抑制或减缓翻译的RNA机制。在这种情况下,会产生更多的蛋白质。

2016年,一种名为Spinraza (nusinersen)的药物获得批准,这是反义寡核苷酸的一个重要成功案例。这是第一种被批准用于治疗脊髓性肌肉萎缩症的药物。脊髓性肌肉萎缩症是一种影响神经和肌肉之间沟通的毁灭性疾病。从那时起,在一系列神经退行性疾病,包括阿尔茨海默氏症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和亨廷顿氏症,有了很有前景的研究。

许多神经和神经肌肉疾病都是由于某一特定蛋白质摄入过多或过少而引起的,从理论上讲,反义疗法可以进行干预,以恢复正常的蛋白质功能。让我们假设一个病人的大脑中有太多的淀粉样蛋白,这是阿尔茨海默病病理的一个关键特征:获得足够的ASO与产生这种蛋白的RNA结合,可以在完美的世界中使其水平降至正常水平。另一种叫做tau的蛋白质也会在患有阿尔茨海默病或其他tau紊乱症(如运动员和士兵经历的慢性创伤性脑病)的患者的大脑中积累。这些病理蛋白还包括帕金森氏症中的α -synuclein,亨廷顿氏症中的亨廷顿蛋白,以及某些肌萎缩侧索硬化症中的SOD1。

圣路易斯华盛顿大学的神经学家蒂莫西·米勒说:“反义寡核苷酸领域有很多值得兴奋的地方。”“仅仅在过去几年里,就出现了数量惊人的活动。”

米勒研究aso已有多年。他在实验室动物身上做了关键的研究,表明这些分子在大脑研究中广泛分布,他将其描述为“在神经疾病中使用这种技术的切入点”。米勒的工作已经成为欧洲正在进行的第一阶段试验的基础。他自己的团队已经与爱奥尼斯制药公司(Ionis Pharmaceuticals)和百健(Biogen)合作,在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中测试这种方法。到目前为止,这项研究表明,与SOD1结合的ASO不仅是安全的,而且还能将患者脑脊液中的SOD1蛋白水平降低37%。米勒提出了该数据在今年5月的美国神经学学会年会上公布。

寡核苷酸治疗的历史与米勒多年来合作的爱奥尼斯有很大关系。(1989年由斯坦利·克鲁克(Stanley Crooke)创立,爱奥尼斯最初被称为“Isis”。但在恐怖组织“伊拉克与叙利亚伊斯兰国”(Islamic State of Iraq and Syria,简称ISIS)崛起后,克鲁克承认,更名是有必要的。)被一些早期的人吹捧为下一个微软他说:“公司在早期经历了起起伏伏。这一领域的许多早期工作被证明是不准确的,反义研究的拨款正在枯竭。显而易见的双关语被挂了起来:“反义有意义吗?”出现在几家报纸上。

但爱奥尼斯已经解决了分子问题,并成为反义世界的领导者,获得了许多治疗一系列疾病的批准,包括努瑟纳森。

米勒指出了反义技术的其他最新进展,如Tegsedi (inotersen),一种爱奥尼斯药物,被批准用于一种名为转甲状腺介导淀粉样变性的疾病,在这种疾病中,一种有毒的蛋白质在周围神经中堆积。他还提到了最近研究发表在《新英格兰医学杂志报道寡核苷酸疗法可能是治疗亨廷顿舞蹈症的有效策略。我们的许多组织,尤其是我们的大脑,通常都含有一种叫做计画为杭丁顿蛋白编码。这个基因的一部分包含DNA编码的三个字母的重复片段胞嘧啶,腺嘌呤和鸟嘌呤,这被称为CAG重复。在亨廷顿舞蹈症患者中,有太多的这种重复,导致异常大的、突变的亨廷顿蛋白,导致神经元损伤。在亨廷顿舞蹈症患者中,一项导致临床试验的新研究建议ASO治疗可以安全地降低扩大的蛋白质水平。从理论上讲,同样的方法也适用于其他神经退行性疾病,例如阿尔茨海默病,这些疾病的典型特征是特定蛋白质的过度表达。

反义疗法也在研究朊病毒疾病,这种疾病涉及对大脑造成严重破坏的有毒蛋白质。反义朊病毒研究的前沿是一对已婚夫妇:索尼娅·瓦拉布和埃里克·米尼克尔。瓦拉布最初接受的是律师培训,米尼克尔则是一名运输工程师。然而,在瓦拉布的母亲死于一种名为致命家族失眠症的快速进行性朊病毒痴呆后,他们的职业生涯发生了重大转变。

到2012年,瓦拉布和米尼克尔都开始了实验室工作。到2014年,他们开始在哈佛医学院攻读生物医学博士学位,并与麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所(Broad Institute of the Massachusetts Institute of Technology and Harvard)合作,继续研究朊病毒疗法(他们刚刚在4月份为自己的博士学位进行了辩护)。

朊病毒疾病,如克雅氏病和疯牛病,传统上被认为是由“传染性蛋白质”引起的,或在神经元之间跳跃的畸形蛋白质,导致神经功能丧失。但这些病症越来越多地被视为同一种疾病的变体,都是由一种特定蛋白质的错误折叠引起的:朊病毒蛋白(PrP)。Vallabh和Minikel认为这种蛋白是ASO治疗的合适靶点。

Vallabh解释说:“所有这些病症都是以医生的名字命名的,比如克雅氏病或Gerstmann-Sträussler-Scheinker疾病,它们实际上都是同一种疾病的临床亚型。”“在这些疾病的背后,有一个基因:朊病毒蛋白基因。”

受亨廷顿舞蹈症成功的启发,瓦拉布和米尼克尔的团队与爱奥尼斯托合作,希望开发用于朊病毒疾病的ASO疗法。研究人员已经看到了老鼠研究的结果,并希望在几年内将他们的工作转移到人类身上。

Vallabh和minkel对该领域的乐观态度被反义疗法的一个主要缺点所冲淡:成本。

nusinersen治疗的第一年为75万美元,以后每年为37.5万美元。结果,世界各地的许多公共卫生保健系统最初都不愿为这18新利官网多久了种药物提供资金。然而,目前有40多个国家推荐使用Nusinersen,至少在一部分患者中是这样。“有很多,”米尼克尔表示赞同。“但不幸的是,这就是大多数罕见病药物的情况。”

大多数针对大脑的反义寡核苷酸疗法的另一个缺点是,它们通常需要鞘内注射,类似于脊髓穿刺,这使许多患者感到不安。另一方面,这些药物有很长的半衰期,所以通常一年只需要治疗几次。随着该领域找到更有效的方法来生产这种药物,价格可能会下降。

研究人员正在继续改进这项技术。Adrian Krainer,冷泉港实验室的生物化学家,曾与Ionis合作开发nusinersen,他说他的团队正在推进ASO技术,以更准确地抑制或上调RNA活性,以影响蛋白质的生产。严格控制基因的开启和关闭。

Krainer是Stoke Therapeutics公司的联合创始人,该公司专注于使用反义寡核苷酸治疗严重的遗传疾病。斯托克最先进的候选药物是治疗Dravet综合征,这是一种罕见而严重的儿童癫痫,尽管其团队也在寻求治疗眼疾、肝疾和肾脏病,甚至某些癌症。Krainer整个学术生涯都在研究RNA调制,他说:“这里有很多事情在进行,这些问题并不容易解决。”“但如果有一种方法可以治疗多种疾病,那不是很好吗?”

有些神经退行性疾病会持续数年;其他疾病,如朊病毒疾病,进展迅速。底线是他们永远不会停止。

就米尼克尔而言,他希望这种情况不会永远持续下去。他说:“如果我们不能找到一种针对特定病理蛋白的方法,也许我们可以开发一种针对其相应RNA的药物。”“有一整个类别的疾病一直是不可触及的,但现在它们正在进入我们的视野。”