我2017年春天，我被邀请参加一场最初似乎是错误的科学会议。邀请是三手送来的，细节虽然模糊，但很有趣。我乘车乘火车去了市中心的一家酒店，在那里我穿过了一系列的会议室，直到门上的一个标牌清楚地表明，事情发生了严重的错误。上面写着:“MAPS第三阶段会议。”
第三阶段是批准前临床药物试验的最后一步。它是由一大批志愿者进行的，以确保药物是安全和有效的。围绕这些审判的没完没了的会议通常需要数月的审查、保密协议和合同;它们是不会被任性的科学家带着第三手的邀请破坏的，我立刻感到不自在。
我还没来得及撤退，就有人从会议室里出来，目不转睛地打量着我。她让我解释一下，然后，让我惊讶的是，她转向柜台的工作人员说:“给她一个名牌。我们以后再想办法。”那天结束的时候，我已经知道了这个强大的名字:贝拉·亚扎尔-克洛辛斯基，多学科迷幻药研究协会(MAPS)的首席科学官。我在行为药理学和临床试验方面的背景似乎引起了她的注意，在会议结束时，我承诺与她合作进行第三阶段项目，评估mdma的疗效和安全性，也就是人们常说的莫利或摇头丸，用于治疗严重的创伤后应激障碍(PTSD)。创伤后应激障碍的特征是不受欢迎的创伤性记忆的重现，根据国家创伤后应激障碍研究中心的数据，美国每年有超过1500万人患有这种衰弱的疾病。
MDMA是3,4-亚甲基二氧甲基安非他明的缩写，是一种安非他明类化合物，最早由欧洲制药巨头默克公司在1912年开发出来，作为凝血剂研究项目的一部分。它被搁置多年，在20世纪70年代由化学家亚历山大·舒尔金(Alexander Shulgin)重新合成，并在他的书中不朽PiHKAL里面有一份摇头丸的配方。不久之后，Shulgin和他的朋友，加利福尼亚奥克兰的心理学家Leo Zeff分享了这个化合物。Zeff和他的同事们开始在私人诊所将MDMA与心理治疗结合使用，并注意到他们的病人能够更好地面对情感唤起和痛苦的记忆。在摄入该化合物的一个小时内，患者可以抛开恐惧，面对耻辱和创伤的回忆。
然而，就在这个发现之后，MDMA走出了心理治疗师的办公室，进入了大众流通，成为20世纪80年代用于娱乐目的的最常用的物质之一。1985年，美国缉毒局(DEA)将MDMA列为第1类药物，将其视为犯罪，最高可判处15年监禁。美国国立卫生研究院(National Institut18新利官网多久了es of Health)随后花了20年的时间资助研究，研究表明MDMA具有神经毒性，通常是致命的。
动物研究表明，MDMA诱导神经递质血清素的大量释放，这是一种信号分子，是情绪和情感的重要调节器。一旦释放到突触(神经元之间的小间隙，化学信号通过)，血清素就会作用于附近神经元的受体，从而改善人的情绪状态。MDMA不仅会导致血清素激增，还会阻止信号分子被分泌它的神经元重新吸收，让血清素停留在突触中，发出比平时更长时间的信号。5 -羟色胺的激增还会诱导下丘脑释放催产素和抗利尿激素。人们认为这两种激素都能促进人际关系和亲密感。
这些早期的研究表明MDMA可以促进含有血清素的神经纤维的长期重组，但它们也表明这种变化只在高剂量下发生，随着时间的推移是可逆的。随后，约翰霍普金斯大学医学院的神经学家乔治·里克特(George Ricaurte)出现了，他因兜售MDMA所谓的神经毒性和致命作用而成名。Ricaurte声称“即使是一剂MDMA也会导致永久性脑损伤。”他的研究结果，宣称MDMA可以破坏大脑，留下的只有受损的纤维，发表在杂志上科学并被美国国家药物滥用研究所多次用于支持反毒品战争。
这些数据后来被撤回，因为发现是安非他命，而不是MDMA，引起了报告的神经毒性。但我们花了多年时间才摆脱耸人听闻的反毒品宣传海报，在这些海报上，“这是吃了摇头丸的你的大脑”这样的标语被喷在人工彩色大脑扫描图上，让它看起来就像MDMA，正如一位DEA官员所说，“把你的大脑变成瑞士奶酪。”
更多最近的动物数据表明，MDMA有助于消除啮齿类动物对可怕经历的记忆，并损害创伤记忆的重新激活。这些研究表明，在这种化合物的影响下，即使是以独居著称的章鱼也会产生拥抱的嗜好。也许最有趣的是动物数据，证明MDMA，加上催产素的释放，可能重新启动一个“关键时期”，类似于发生在儿童社会和情感学习期间。这种重新打开似乎创造了一种流动的状态，在这种状态下，附着在深刻创伤记忆上的痛苦消极情绪可以被处理和减弱。
类似地，最近的人类数据显示，当受试者与值得信赖的人玩游戏时，MDMA增加了合作行为，当他们的信任受到损害时，MDMA可能有助于情绪恢复。如果MDMA真的能缓解负面记忆，我们下一步该如何评估和开发它作为一种潜在的治疗药物，用于治疗患有创伤后应激障碍的退伍军人、身体和性侵犯的受害者，以及自然灾害的幸存者?
回答是
MAPS会议结束后，我坐在车里，思考着三期临床试验所涉及的巨大障碍。我向亚扎尔-克洛辛斯基解释说，尽管我在第二阶段的试验中获得了相当多的经验，但我从未进行过第三阶段的试验，如果认为仅凭决心就能解决不可避免地出现的并发症，那似乎是愚蠢的短视。她毫无畏惧，但我却吓坏了。
对药物开发者来说，第I类药物的地位是一个祸根。根据美国受控物质法案，第一类物质的定义没有医疗用途，没有公认的安全数据，而且有很高的滥用可能性，这意味着通常没有联邦资金来研究这些化合物作为潜在的治疗药物。
鉴于监管障碍，为附表I物质创建研究项目是一个困难和耗时的过程。这类化合物受到高度限制，必须获得DEA的许可才能将其储存在研究设施中并分发给受试者。更糟糕的是，1986年的《受控物质类似物执行法案》规定，所有与第一类化合物“实质上相似”的化合物都是非法的，因此，即使在实验室中接近MDMA等药物的药效，也不可能不冒刑事指控的风险。
要使用附表I物质，首先需要申请DEA许可证，其中列出所涉及的每种化合物，每次实验使用的数量，化合物的存储位置和方式，谁可以访问空间，将采取什么安全措施来保护它们，以及将使用什么记录保存程序和审计跟踪来跟踪它们。要交年费，每次变更都要提交修改文件。这一艰巨的过程使所有人灰心丧气，只有最坚定的调查人员除外。也没有明确的重新分类计划药物的程序，因此即使有足够的数据证明像MDMA这样的化合物具有真正的药物作用和低潜在的滥用，也没有明显的路径将它们分配到附表II、III或IV物质的新分类。
一旦DEA批准了第I类药物的使用，获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)批准将第I类药物用于人体的过程同样复杂而耗时。第一步是向FDA药物评估和研究中心的适当部门提交研究新药(IND)申请。该申请必须包含迄今为止所知的有关药物的几乎所有信息，包括动物药理学和毒理学研究数据、人体实验的任何结果、缓解纯度和供应担忧的生产计划，以及有关临床试验方案甚至涉及的研究人员的其他细节。FDA的政策是在30天内回复IND申请，但如果由于任何原因，该机构不愿意批准，该项目可以无限期地搁置，对临床研究人员来说，这被认为是死亡之吻。
我们的研究团队能够利用特殊协议评估(SPA)，这是一种新的机制，通过它FDA的批准过程可以更快和更透明。SPA允许赞助方(在这种情况下，maps)与FDA就研究设计达成协议，包括特定受试者数量、给药、分析计划和结果衡量。因为与FDA面谈是一种罕见而宝贵的商品，所以在2017年获得令人垂涎的SPA服务是一种相当大的福利，而同年获得突破治疗地位(Breakthrough Therapy Status)则是更好的选择。如果一种药物正在开发用于治疗严重或危及生命的疾病，突破性的命名将使其获得更多的机构支持和指导，并允许快速通过审批程序。
即使解决了所有适当的监管和合规问题，仍然存在制造化合物的问题。对于临床试验，这一步必须在“良好生产规范”(GMP)认证的实验室中进行。GMP确保生产是一致的，在清洁的环境中进行，并符合fda规定的质量标准。虽然这个过程看起来很简单，但要确定一个经过gmp认证的实验室能够可靠地生成纯化合物，还是需要多次尝试。MDMA也是一种令人痛苦的静态分子，容易粘在它不应该粘的东西上，这意味着GMP设备需要练习才能成功封装药物。
众筹临床试验
将任何一种新药推向市场都是困难的，但对致幻剂来说，这个过程简直令人生畏。MDMA治疗PTSD的第一项研究也由MAPS资助，于2001年获得FDA批准，但直到2018年11月才开始招募第三阶段的研究参与者。如果没有研究经费，即使是SPA和突破性治疗地位也毫无意义。将一种新药推向市场的平均成本为9.85亿美元。由于联邦机构通常不支持对第一类化合物的临床研究，迄今为止，MDMA研究的大部分资金都来自慈善事业，甚至一些众筹。(题外话:如果10年前有人对我说，任何人、任何地方都会进行一项由众包资助的三期药物试验，我一定会一笑而过。)
然而，财政状况可能很快就会改善。就在几年前，当致幻剂再次开始进行人体试验时，制药公司并没有敲开大门加入这个俱乐部。但在过去的一年里，人们的热情高涨，迷幻的初创公司比比皆是。如果运气好的话，这笔资金和兴趣将帮助MAPS在未来两年内推动FDA批准MDMA临床使用的第一个申请。
尽管超过六个二期研究已经证明了MDMA治疗PTSD的有效性和安全性，但早期试验往往不能准确预测随后更大的、多地点的三期试验的结果。就MDMA而言，我们很幸运。在三个国家的15个研究地点，我们与70多名不同的治疗师以及患有童年创伤、抑郁症和一种难以治疗的PTSD亚型的研究参与者合作，获得了令人难以置信的有希望的结果。
接受mdma辅助治疗的第三期研究参与者比接受安慰剂加治疗的参与者在PTSD症状和功能损伤方面表现出更大的减少。此外，他们的抑郁症状急剧下降。在研究结束时，MDMA组超过67%的参与者不再符合PTSD的标准。另外21%的人有临床意义的反应——换句话说，焦虑、抑郁、警觉的精神状态和情绪的平稳性有所减轻。
尽管有人担心给有自杀念头的人服用任何新药可能会恶化他们的问题，但mdma辅助疗法并没有增加自杀想法或行为的测量。MDMA也没有显示出任何可测量的滥用潜力(这应该迫使我们重新考虑20世纪90年代禁毒战争和恐吓战术背后的原因)。
然而，尽管有这些令人鼓舞的发现，期待MDMA在较少临床控制的情况和更多异质人群中获得同样令人印象深刻的结果是不负责任的。迷幻药物的成功取决于对各种变量的严格控制，如治疗师团队的经验、实施治疗的环境或设置，以及参与者在迷幻治疗过程中整合所学知识的时间。然而，我们的工作与MDMA的娱乐性使用没有关系，这种使用通常发生在与精心设计的临床实验截然不同的环境中，而且依赖于街头毒品，这些毒品通常掺有各种掺假物。
我们目前正在收集3期研究的长期随访数据。一个重要的问题是MDMA和其他迷幻药的治疗效果能持续多久。显然，这些化合物不同于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)等药物，后者必须每天服用，通常持续数年，有时甚至无限期服用。我们还不知道我们的参与者是否需要每隔几年回来接受额外的mdma辅助治疗。虽然早期的临床研究表明，迷幻药的治疗效果可以相当持久，但我们也不知道是否在我们的临床人群中，有一些人的效果特别持久，而另一些人则需要额外的剂量疗程或整合工作。
MDMA是一种经验医学，因此它的治疗效果受其使用环境的影响。这是与其他药物的主要区别。如果我在父母的客厅服用血液稀释剂，而不是在邻居的厨房服用，我不会指望它有什么效果。我并不期望它会根据我的心情而产生不同的效果。
不可否认，致幻剂是不同的。它们取决于心境和环境。出于这个原因，在服用之前，有必要对参与者进行有关化合物潜在影响的教育。治疗环境必须经过深思熟虑，以提供适当数量的支持和保护。更重要的是，参与者在经历的过程中要得到训练有素的辅导员的指导——通常是受过特殊训练的医生或心理学家——他们知道如何温和地改变和塑造经历，并帮助他们处理可能出现的创伤的多个方面。此外，如果像动物实验数据显示的那样，mdma诱导的关键期的重新开启可以持续几周，那么应该尽一切努力利用这段时间来治愈、学习和成长。
我们的研究参与者来自不同的背景和文化，但所有人都被诊断患有严重的创伤后应激障碍(PTSD)，并且平均患有这种疾病的时间超过10年。他们中的许多人被认为是耐治疗的，他们尝试过其他创伤后应激障碍疗法，但都无济于事。他们中超过90%的人报告说，伴随创伤而来的是抑郁，以及自杀的想法。
在开始为期三天的实验之前，参与者通常会与他们的治疗团队进行三次准备会议。这些准备会议帮助我们设定了对治疗的预期，并描述了如果受试者是接受MDMA的人之一，他们应该预期什么。因为这是一项双盲、安慰剂对照试验，这些疗程也给了我们一个机会来解释接受安慰剂的感觉，以及如何处理对安慰剂的失望情绪。(尽管完全掩盖迷幻剂的作用几乎是不可能的，但我们的一些参与者猜测他们服用了MDMA，而实际上他们服用的是安慰剂，还有一些人猜测他们服用了MDMA却服用了安慰剂。)
预备会议之后是一个实验会议。参与者们躺在一个舒适的、光线昏暗的房间里的沙发上，接受一包研究药物和一杯水，开始他们的旅程。随后又进行了三次整合会议，在这三次会议中，调解人与参与者合作，进一步解开实验期间暴露出来的创伤。
关于MDMA治疗作用的神经生物学机制还有很多需要了解的地方，但它通常能使参与者积极、开放地讨论他们的创伤，而不会在情感上不知所措——这是PTSD患者面临的主要挑战。他们经常以极大的自我同情来讨论他们的创伤经历，我们的一些治疗师推测这是他们最终从负担中解脱出来的关键。在研究结束时，参与者的外表有时会发生明显的变化。他们站得更直了，他们与我们的目光相遇，他们甚至会微笑。
到底是哪一个?
在我们开发迷幻药物的过程中，最大的一个悬而未决的问题是，主观的“迷幻”体验是治疗行动所必需的，还是一种不相关的副作用，应该被设计去除，以使治疗过程更快、更有市场。事实上，有意开发“非致幻剂”致幻剂(那些没有精神活性或致幻作用的药物)的制药公司突然间冒了出来。然而，鉴于大量数据表明，神秘体验的强度与治疗效果的提高有关——主观报告也支持迷幻顿悟对多年消极思维的有益影响——继续专注于真正的迷幻化合物似乎是审慎的。
除了创伤后应激障碍外，数据支持使用MDMA治疗抑郁、焦虑、饮食失调、酒精和药物使用失调。DEA重新安排可以减少MDMA对这些和其他适应症的临床评估障碍。然而，即使在DEA和FDA批准MDMA治疗PTSD之后，在药物进入市场之前还必须完成一系列的任务。应该有一个渠道来培训和认证迷幻助推者，并建立一个诊所系统，他们可以通过该系统进行实践。药物开发商需要制定风险评估和缓解策略，并将其提交给FDA获得批准——这一步是为了确认MDMA的临床使用没有未经检查的风险或副作用——他们将必须设计一个治疗成本结构，以鼓励hmo和保险供应商支付费用。
我第一次读到迷幻药对焦虑和成瘾的潜在治疗效果是在大学里，当我进入研究生院时，我相信了解这些化合物将有助于更好地治疗各种精神疾病。18新利官网多久了因为我们永远无法获得用于实验室测试的迷幻药，我们转而专注于分离它们生化活性的各种成分(通常称为逆向工程)。
大多数致幻剂都有多个药理靶点，可以将它们分离出来，用更容易获得的药物一步一步地进行测试。例如，如果一种迷幻药诱导血清素和催产素的释放，我们可以尝试用SSRI或催产素来改变行为。如果它作为NMDA受体拮抗剂，阻断信号分子谷氨酸，我们可以使用NMDA受体拮抗剂，如氯胺酮。我们中的许多人花了几十年的时间，基于我们对迷幻药的生物化学知识，以这种方式研究潜在疗法的神经机制和行为影响。尽管神经科学和行为药理学领域在理解焦虑、恐惧、物质渴求和冲动等行为方面已经取得了相当大的进展，但我们仍然远远没有找到一种万能药来治疗这些情况所造成的痛苦。也许现在是采取不同策略的时候了。
50多年前，在经历了10年日益严重的社会动荡和对迷幻剂娱乐用途的广泛使用的回应后，人们对迷幻剂的接受度急剧摆动。20世纪70年代的动荡和恐惧推动了一项监管和定罪的全国性议程。半个世纪后，钟摆再次摆动，我们发现自己重新考虑迷幻药的医学价值。除了几十项关于MDMA作用的新研究外，目前还在进行其他几种致幻剂的临床试验，包括裸盖菇素、LSD、死藤水和伊菠加因。
尽管这种新方向可能给人以启迪，但我们必须小心谨慎，不要让皈依者的热情影响我们的决策。我们需要花时间彻底调查这些强大的化合物——了解它们的好处和缺点。没有科学的严谨性，钟摆可能会再次摇摆。“不过量”和“剂量导致中毒”是我反复听到的格言。MDMA被批准成为第一种医用迷幻药的道路可能仍然漫长而坎坷，但如果五年前我在酒店会议室里遇到的热情和动力预示着未来的发展，那么我相信我们正在朝着正确的方向稳步前进。
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