劳伦斯·塔巴克(Lawrence Tabak)花了大约15分钟,就能一口气说出他负责的临床试验项目中正在测试的所有可能的COVID-19治疗方法:一份冗长、令人费解的清单,包括消除病毒、缓解炎症和阻止血凝块的药物。在过去的两年里,由美国国家卫生研究院(NIH)运行的ACTIV项目已经包括了30多项从800种候选药物中挑选的治疗药物的研究,其中13项正在进行中。18新利官网多久了其中几项研究将于今年上半年公布结果。

这只是在他的课程中;世界各地还有数百个正在进行中。塔巴克说,无论这些结果是积极的还是消极的,2022年将为如何最好地治疗COVID-19提供一些急需的明确信息。位于马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院代理主任塔巴克说:“我们希望,接下来的三到四个月将是非常令人兴奋的。”“即使一项试验没有显示出疗效,这仍然是非常重要的信息。它会告诉你什么不该用。”

大流行已近两年,但仍急需这方面的信息:由于全球每天有100多万新感染病例和数千人死亡,COVID-19继续给卫生保健系统带来压力,造成可怕的人员伤亡。18新利官网多久了研究人员已经开发了一些可供选择的药物,包括两种口服抗病毒药物,Paxlovid和molnupiravir,这两种药物在过去几个月在一些国家获得了批准,它们可以在某些情况下帮助患者。但差距仍然存在,研究人员认为,今年将出现新的药物和旧药物的新用途,包括对轻度COVID-19的更好治疗。

尽管疫苗仍然是控制大流行的最重要方法,但仍然迫切需要更好的治疗方法去治疗无法治愈的人或者选择不去-对免疫系统不能对疫苗接种作出充分反应或发生突破性感染的人提供疫苗。在伊朗大不里士医科大学研究临床药学的Taher Entezari-Maleki说:“对抗大流行的主要工具是预防,而预防的主要工具是接种疫苗。”“但当疫苗不起作用时,新的药物可以填补空缺,例如针对新的变种。”

随着时间的推移,研究人员加强了临床试验基础设施,冠状病毒SARS-CoV-2的反复激增确保了一个现成的潜在研究参与者池。新利棋牌手机版下载Tabak说,其结果是加速了药物输送(见“管道破裂”)。“已经两年了,对每个人来说都感觉很长,”总部位于伦敦的制药分析公司Evaluate的咨询和分析主管保罗·维丁(Paul Verdin)说。“但在药物研发的宏伟计划中,这并不是很长。”

细流变成了洪水

在大流行早期,许多研究集中在寻找治疗COVID-19重症患者的方法,以拯救生命和缓解医院的压力。2020年中期,科学家们发现一种名为地塞米松的类固醇可以抑制可能导致严重疾病晚期的超负荷免疫反应减少死亡人数这一组的人。这类类固醇仍然是减少COVID-19死亡人数的最有效治疗方法。

其他药物则更直接地针对病毒,但必须由医疗专业人员使用,从而限制了它们的使用。的抗病毒药物remdesivir(Veklury)是由位于加利福尼亚州福斯特城的吉利德科学公司(Gilead Sciences)生产的,是一种输注药物,因此直到最近,只用于COVID-19住院患者。(1月21日,美国食品和药物管理局(FDA)批准瑞德西韦用于COVID-19并发症高风险人群的门诊治疗。)

几家公司已经开发了单克隆抗体——免疫系统泵出的中和抗体的大规模生产版本,可以与SARS-CoV-2结合并使其失效。这些治疗方法提供另一种早期治疗途径目前已有超过200种单克隆抗体正在研发或获批。但与其他治疗方法相比,它们价格昂贵,供应短缺,而且往往需要注入。最近的一个例外是两种名为Evusheld的单克隆抗体的长期组合。这种药物由英国剑桥的阿斯利康公司(AstraZeneca)生产,可以注射到肌肉中,并于去年12月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准,用于预防接触SARS-CoV-2的高风险人群感染COVID-19。

随着时间的推移,研究的重点开始转移到可以在医院之外使用的药物上,以治疗轻微疾病,希望防止病情恶化到更严重的疾病。在2021年末,两个抗病毒治疗-由位于新泽西州Kenilworth的默克公司和位于佛罗里达州迈阿密的Ridgeback Biotherapeutics公司开发的lagevrio (molnupiravir);而由位于纽约的辉瑞公司开发的Paxlovid(由nirmatrelvir和ritonavir两种药物组合而成)成为了可以在家服用的药片。

在马德里康普鲁滕斯大学学习药学的José Carlos Menéndez Ramos指出,这两种药物都不是万灵药。一项实验室研究表明,molnupiravir可能会导致人类DNA突变,导致监管机构建议禁止在怀孕期间使用它。包括法国和印度在内的一些国家选择不批准该协议。Paxlovid的使用可能是有限的,因为它可能与广泛的常用药物相互作用。

幸运的是,这两个人很快就会有伴了。试验中的许多抗病毒药物针对两种关键病毒蛋白质中的一种,目的是阻止病毒复制。像molnupiravir一样,其中一些靶向一种叫做RNA依赖性RNA聚合酶的蛋白质。在中国西安的陕西科技大学学习药学的梁成元(音译)说,大约有40种候选药物正在开发中。另有大约180个分子的作用类似Paxlovid,阻断了SARS-CoV-2的主要蛋白酶蛋白,该蛋白负责将病毒蛋白质剪辑成最终的功能形式。在这些蛋白酶抑制剂中,进展最快的是日本大阪盐野木公司(Shionogi)生产的S-217622,目前正处于后期临床试验阶段。

管道破裂的图形
海蒂·莱德福德(Heidi Ledford)的《数百项COVID试验可能提供大量新药》自然,卷。603;2022年3月3日;资料来源:BIO COVID-19治疗发展跟踪

其他具有新靶点的抗病毒药物也在研发过程中。他们中的一些人被选中了阻断了SARS-CoV-2用来渗透细胞的人类蛋白质而不是病毒蛋白质。例如,一种名为plitidepsin的抗癌药物针对一种名为eEF1A的人类蛋白质,这种蛋白质参与蛋白质的合成,对几种病毒病原体的复制非常重要。Plitidepsin已被证明可以减少SARS-CoV-2在小鼠体内的复制,目前已进入III期临床试验。

Ramos说,与以病毒蛋白质为靶点相比,以eEF1A等人类蛋白质为靶点会使病毒更难变异以逃避药物。“另一方面,针对宿主蛋白质会导致毒性,”他补充道。就plitidepsin而言,拉莫斯希望限制SARS-CoV-2复制所需的剂量足够低,治疗时间足够短,使其成为一种安全的抗病毒药物。

研究人员希望瞄准少量对SARS-CoV-2复制很重要的其他病毒和人类蛋白质。例如,大阪小野制药公司生产的药物camostat可以抑制一种名为TMPRSS2的人类蛋白酶,这种蛋白酶是SARS-CoV-2和其他几种冠状病毒用来进入人类细胞的。新利棋牌手机版下载Camostat已经在日本用于治疗非病毒性疾病,如胰腺炎。

新组合

一些常见的COVID-19抗病毒药物可能会找到新的用途,要么是在一种易于服用的配方中,要么是在不同的患者群体中。抗病毒药物如瑞德西韦似乎在感染过程的早期,在严重疾病出现之前服用效果最好;研究人员正在研究口服制剂,以确定是否确实如此。

相反,研究人员还想知道新的口服抗病毒药物是否可以改善COVID-19严重患者的预后。molnupiravir在住院患者中的临床试验表明,当免疫系统导致损伤时,这些药物对中度或重度疾病无效。但是英国牛津大学的流行病学家和传染病专家Peter Horby说,对住院患者的研究可能规模太小,研究人员无法得出明确的结论。他说,这是大流行期间的一个常见问题:许多调查人员推出快速、小规模的试验该研究的参与者太少,无法给出明确的答案。一些疗法被过早地放弃了。他说:“这些研究的规模还不够大,在我们看来,这些东西被抛弃得太早了。”

霍比是英国康复试验的主要研究人员之一,这是一项针对COVID-19住院患者的大型多疗法试验。他说,RECOVERY将测试molnupiravir,最终测试Paxlovid。治疗病情较重的人可能是充分利用这些稀缺药物的最好方法。大多数感染者不会发展成严重的疾病,没有确切的方法来判断谁会;给轻症患者服用此药可能不如治疗重症患者那么有效。他说,虽然药物供应很低,但“你必须有针对性地使用有限而昂贵的资源”。

RECOVERY试验还将开始分析这些抗病毒药物在一起使用时是否具有协同作用。一些试验参与者将获得其中一种药物;其他人可能接受两种抗病毒药物的组合,或者其中一种与单克隆抗体结合。研究人员希望,联合使用抗病毒药物可以提高它们的效力,减少病毒对药物产生耐药性的机会。“我们没有很多抗病毒的选择,”霍比说。“如果我们失去任何一个,那将是一场灾难。”

研究人员正在为COVID-19住院患者探索其他选择。治疗处于晚期经常关注免疫系统在病毒感染的刺激下,它会开始伤害人体自身的组织。消炎药排在首位。RECOVERY目前正在研究地塞米松等更大剂量的类固醇,一些试验正在研究被称为SGLT2抑制剂的糖尿病药物(也被认为具有抗炎特性)是否有助于中重度COVID-19患者。

作为18新利官网多久了抗冠状病毒试验的一部分,一名医护人员检测来自COVID-19患者的样本。
作为18新利官网多久了抗冠状病毒试验的一部分,一名医护人员检测来自COVID-19患者的样本。信贷:肯尼Mbala / DNDi

重用和重新

在全球范围内,一些最重要的试验是研究用于治疗其他疾病的广泛可用药物的试验。对于牛津大学传染病数据观测站主任Philippe Guérin来说,令人沮丧的是,许多大型临床试验都专注于在许多国家将过于昂贵而难以购买或难以实施的疗法。他说:“中低收入国家的需求与研究水平之间存在明显的脱节。”“大部分大额资金都集中在高收入国家的需求上。”

这反映在早期对COVID-19严重患者的关注上,他们来到医院并在重症监护室(ICUs)接受治疗。Guérin说:“在低收入国家,没有重症监护病房的能力。”“你想做的是努力防止病情不严重的患者变得严重,这显然不是资助方的优先考虑。”

内罗毕非营利组织“被忽视疾病药物计划”东非地区临床业务代表、公共卫生专家博尔纳·纽可指出,关于治疗轻度COVID-19的早期研究大多集中在单克隆抗体上。18新利官网多久了但她说,这些药物在低收入和中等收入国家构成了挑战,因为它们成本高,而且需要低温储存,并由训练有素的医务人员管理。而更新的口服抗病毒药物承诺会更便宜,但仍然供不应求。

为了获得更实际的解决方案,尧可将注意力转向ANTICOV试验,该试验正在撒哈拉以南非洲13个国家的19个地点招募参与者。该试验正在研究一系列改变用途的治疗方法,包括抗寄生虫药物伊维菌素;一种叫做布地奈德的吸入类固醇;还有抗抑郁药氟西汀(其他一些试验,包括由ACTIV公司进行的一项试验,正在测试一种名为氟伏沙明(fluvoxamine)的类似抗抑郁药,它在一些早期临床试验中显示出了前景。)

其中一些疗法已经经过了测试在小型临床试验中有时也会失败。特别是伊维菌素,已经成为一种流行但有争议的COVID-19治疗方法在许多国家,尽管临床试验表明该药物在感染的早期阶段不能作为抗病毒药物。ACTIV和ANTICOV都在重新测试治疗方法。ACTIV正在轻中度COVID-19患者中进行试验,结果将在未来几个月公布。“无论我们发现什么,都会引起很多人的兴趣,”Tabak说。抗冠病毒试验将测试伊维菌素在COVID-19重症患者中的潜在抗炎特性,并将其与一种抗疟药物结合。尧可说,临床前的数据很有希望。她说:“将具有不同作用机制的药物结合起来可以增加治疗成功的机会。”

在寻找COVID-19疗法方面,药物开发人员仍然面临挑战。例如,有一个非人类灵长类动物的短缺用于研究,而动物的成本已经飙升,梁说。

佛罗里达州彭布罗克松市,一名患者在单克隆抗体治疗中心等待治疗。2021年8月19日。
佛罗里达州彭布罗克松市,一名患者在单克隆抗体治疗中心等待治疗。2021年8月19日。图片来源:Chandan Khanna/法新社,盖蒂图片社

尽管临床试验计划者并不缺乏参与者,但在大流行中进行试验是复杂的:新出现的病毒变体可能会改变症状的范围、疾病的严重程度和受影响最严重的人群。在某些情况下,变体提供了COVID-19治疗——尤其如此一些单克隆抗体过时的。相比之下,作用更广泛的药物,如瑞德西韦(remdesivir),可能是应对未来流行病的有用工具。瑞德西韦是2015年开发的,在动物模型中测试了对严重急性呼吸系统综合症(SARS)和中东呼吸系统综合症(MERS)的治疗,以及对人类埃博拉的治疗。Verdin说,在这种混乱中,很难知道目前试验中的许多疗法中哪一种会成功。“整个事情就是一个搅动的大泡沫;标杆在不断变化,”他说。“很难选出赢家。”

本文已获许可转载第一次出版2022年3月1日。