فيأكتوبرمنعام2020،أعلنت”الأكاديميةالملكيةالسويديةللعلوم”فوزكلٍّمنالعالِمتينالفرنسيةإيمانويلشاربنتييه،والأمريكيةجينيفردودنا،بجائزةنوبلفيالكيمياء؛لجهودهمافياكتشافتقنية”كريسب——كراس9”للتعديلالجينيوتطويرها。
وتتيح تقنية”كريسب——كراس9“إجراءتعديلاتدقيقةعلىالجينوم،ماساعدعلىانتشارهابشكلكبيرفيمعاملالأبحاثبجميعأنحاءالعالم؛إذمثلتأملًاللباحثينفياستخدامهالتعديلالجيناتالبشريةلفهمطبيعةالأمراضوبالتاليالقضاءعليها،نظرًالتمتُّعهابتطبيقاتلاحصرلها。
ومنالأمراضالتيقدتؤديفيهاتقنية”كريسب——كراس9”دورًافارقًا،يطلالسرطانبرأسهكبطلشريرللعديدمنالأبحاثوالدراساتالجارية؛إذيمكناستخدامتلكالتقنيةالواعدةفيتعديلالجيناتالمسببةللمرض،وإيقافعملالجيناتالفيروسيةالتيتساعدعلىنموالخلاياالسرطانيةوتطورها،فضلًاعندورهذهالتقنيةفيتطبيقاتالعلاجالمناعيللسرطان。
سرطان الثدي الثلاثي السلبي
في هذا السياق، نشرت دورية“سيل”(细胞)مؤخرًادراسةتناولتاستخدام”كريسب——كراس9”فيتطبيقاتالعلاجالمناعيللسرطان。
فعلىالرغممنأنالعلاجالمناعيأصبحيمثلأحدالخياراتالعلاجيةالواعدةللسرطان،إلاأناستخدامهمازالمحدودًافيبعضالأورام،ومنهاسرطانالثديالمعروفبـ”سرطان الثدي الثلاثي السلبي”(TNPC)。
ويتسم”سرطانالثديالثلاثيالسلبي”——الذييمثلمابين10إلمى15%نجميعسرطاناتالثدي——بعدموجودأيٍّمنمستقبلاتالهرموناتالثلاثةالمعروفةعلىسطحخلاياالسرطان(الإستروجين،والبروجيستيرون،و”بروتينهير2”)،وبالتاليلايستجيبللعلاجاتالهرمونيةالمعروفةأوتلكالتيتستهدف”بروتينهير2”(她2)الذييعملكمستقبليساعدفيإرسالالإشاراتإلىالخلاياالسرطانية،ممايؤديإلىتكاثرها،خاصةًأنهيرتبطبضعفتشخيصحالاتالإصابةبسرطانالثدي。
كماأنهذاالنوعمنالسرطانلايستجيبأيضًالأنواعالعلاجالمناعيالتيتعتمدعلىاستخداممثبطات”نقاط التفتيش المناعية”“عنطريقإيقاظالخلاياالتائيةلمهاجمةالورمالخبيث”،ويقيمالجسمعدةنقاطتفتيشمناعيةلكييميزبينخلاياالجسموالأجسامالغريبةوحتىلايهاجمالجسمنفسه،لكنبعضخلاياالسرطانتستغلهذهالنقاطبدناءةشديدة؛إذتنتجبروتيناتتستغلنقاطالتفتيشلتخدعجهازالمناعةوتثبطعملهاحتىلاتقومبمهاجمتها،وبالتاليتسمحلهذهالخلايابالتكاثر。
العلاجاتالمناعية
منهناتأتيأهميةالدراسةالجديدةالتيأجراهاباحثونمنجامعة”هارفارد”الأمريكية،واستخدموافيهاتقنية”كريسب——كراس9”لإزالةالجيناتالتييُشتبهفيأنهاتمنعالاستجابةللعلاجاتالمناعيةفيخلاياهذاالورمفيالفئران。
وجدالباحثونأنإزالةالجينالمعروفباسم”كوب1”(COP1)تحسِّنمنالمناعةالمضادةللأوراموتزيداستجابةخلاياالورمللأدويةالمثبطةلـ”نقاطالتفتيشالمناعية”،وتمالتعرفعلىجين(Cop1)أولًافيالنباتات،حيثيقومبتثبيطالإشاراتالضوئيةعنطريقاستهدافالمستقبلاتالضوئيةوتكسيرها،وبعدهاتمالتعرفعلىوجودهأيضًافيالكائناتالأخرى،ومعرفةوظيفتهوارتباطهبحدوثالأورامفيالثدييات。
أجرىالباحثونبعدهادراساتعميقةعلىمستوىالجينوموالبروتيوم(وهمامجموعالجيناتوالبروتيناتفيالخلايا)منأجلالتعرفعلىآليةعملهذاالجين،فوجدواأنهيعملمنخلالتكسيربروتين”سيإيبيبيدلتا”(C / EBPδ)،وهوبروتينيؤديدورًافيتنظيمعمليةالمناعةوحدوثالالتهابات。
تحسينالمناعة
تشيرالدراسةإلىأنإزالة”جينكوب1”تؤديإلىثباتمستوىبروتين”سيإيبيبيدلتا”،وهومايقللمنمستوىالموادالكيميائيةالتيتجتذبالخلاياالبلعميةM2إلىالورم،ويساعدوجودهذاالنوعمنالخلايافيبيئةالورمعلىنموالأوعيةالدمويةداخلالورموبالتاليانتشاره。
وبعبارةأخرى،يعمل”كوب1”علىتحطيمبروتين”سيإيبيبيدلتا”،وبالتالييمنعجهازالمناعةمنتأديةدوره،ويساعدعلىزيادةالخلاياالتيتساعدعلىنموالورم،لذافإنإزالةهذاالجينتؤديإلىتقليلعددهذهالخلايافيبيئةالورم،وتحسينتعاملجهازالمناعةمعه،وزيادةاستجابتهللعلاجاتالمناعية。
يقولكولينتوكهايم،الباحثبقسمعلومالبياناتفيمعهددانا——فاربرللسرطانالتابعلجامعةهارفارد،والمشاركفيالدراسة:يُعدسرطانالثديالثلاثيالسلبيأحدأسوأأنواعسرطانالثدي،وأحدالخياراتالمتاحةلعلاجههوالعلاجالمناعيباستخدامالأدويةالمثبطةلنقاطالتفتيشالمناعية،والتيأثبتتفاعليتهافيزيادةمدةبقاءالمرضىعلىقيدالحياةفيأورامالقولونوالمستقيموالرئةمنخلالتعديلالاستجابةالمناعية。
يضيف”توكهايم”فيتصريحاتلـ”للعلم”:علىالرغممناستخدامبعضالأدويةالمناعيةلعلاجسرطانالثديالثلاثيالسلبمي——ثلدواء”بالبوسايكليب“Palbociclib)——إلاأناستجابةالمرضىلمثلهذهالأدويةمازالتمحدودة،وقديحسِّناكتشافنامنفاعليةعلاجهذاالنوعمنالأورام。
استهدافالجينات
يتابع”توكهايم”:جربنافيهذاالبحثاستخدامتقنية”كريسب——كراس9”لإزالةأكثرمن4500جينمنأجلمعرفةأدوارهافيالمناعةضدالأوراموالاستجابةللعلاجاتالمناعية،وهذاالعددالكبيرمنالجيناتمكننامنالتعرفعلىأكثرهذهالجيناتأهميةًفيهذاالنوعمنالأورام،ومنخلالهذهالدراسةتعرفناعلىجين”كوب1”باعتبارهأكثرجينمؤثروقابلللاستهداف،وأدتإزالةهذاالجينإلىتقليلأعدادالخلاياالبلعميةM2المثبطةللمناعةداخلبيئةالورم،هذاالتأثيرتممنخلالتقليلالتعبيرالجينيللموادالكيميائيةالتيتجذبهذهالخلاياإلىمنطقةالورم،ومنالمعروفأنهذاالجينيؤديإلىتكسيربعضأنواعالموادالكيميائيةالمسؤولةعنتعديلالتعبيرالجينيعنالجيناتالمختلفة،لكنلميكنمعروفًاأيهذهالمواد——بالتحديد——يتأثربنشاطهذاالجين。
ويضيف:فيالخطوةالتاليةتساءلناحولالآليةالتييعملبهاهذاالجين،وعملناعلىدراسةمتعمقةللجيناتوالبروتيناتواستخدمناآلياتالتعلمالآليباعتبارهأحدأبرزأشكالالذكاءالاصطناعي،وجمعناأجزاءاللغزمعًا،وتوصلنافيالنهايةإلىأنجين”كوب1”يعملعلىتكسيربروتين”إيبيبيدلتا”،وأنغيابجين”كوب1”أدىإلىعدمتكسيرهذاالبروتينوأدائهلدورهفيتقليلعددالخلاياالبلعمية،وهومامثَّلتفسيرًاللاستجابةالتيلاحظناهاللعلاجالمناعي،وهذهالنتائجقدتكونبدايةًلاستهدافجين”كوب1”فيالعلاجاتالمناعية،كماتشيرإلىأهميةاستخدامتقنية”كريسب——كراس9”للتعرفعلىأهدافالعلاجالمناعيفيأنواعالسرطانالمختلفة。
تقنيةواعدة
تقولهالةجبر،أستاذالباثولوجياالإكلينيكيةوأمراضالدمبكليةالطببجامعةالقاهرة:تهدفتقنية”كريسب——كراس9”إلىتعديلالجينومالخاصبالكائناتالحية،وقدتُستخدملإزالةجزءمنالمادةالجينية،أوإضافةجزء،أوتغييرموقعجزءمعينمنالجينوم،ولفتتتقنية”كريسب——كراس9”الواعدةكثيرًامنالاهتمامخلالالسنواتالأخيرة،نظرًالدقتهاوسرعتهاوقلةالتكلفةالخاصةبهابالمقارنةبالتقنياتالأخرى،تضيف”جبر”فيتصريحاتلـ”للعلم”:منخلالهذهالتقنية،يقومالباحثونبصنعقطعةصغيرةمنالحمضالنوويالريبوزيترتبطبجزءمعينمنالحمضالنوويالمرادتعديله،وبعدهايعملالبروتينالمرتبطبـ”كريسبر9”كمقصلقطعالحمضالنوويفيهذاالمكانوإزالتهأوتعديله،والبحثالحالياستخدمهذهالتقنيةعلىنطاقواسعللتعرفعلىالجيناتالتيتؤديدورًافيمقاومةسرطانالثديالثلاثيالسلبيللعلاجالمناعي،ولأنالباحثينكانوايقومونبمسحالجينومبالكاملللتعرفعلىهذهالجينات،لميقوموابتعديلالجينومأويضيفواإليه،بلاكتفوافقطبإزالةالجيناتللتعرف على وظيفتها والمقارنة بين وجودها وغيابها。
يعلق”توكهايم”:معظمالعلاجاتالمناعيةالمتاحةحاليًّاتستهدفتعزيزالمناعةوتدعيمهامنخلالزيادةقدرةالخلاياالتائيةعلىالتعرفعلىخلاياالأوراموقتلها،لكنأورامالثديتتسمبقلةالخلاياالتائيةداخلبيئةالورم،وهومادعاالباحثينلدراسةهذهالظاهرةومحاولةعكسها،وقدتساعدنتائجناعلىتحقيقهذاالهدفمنخلالتقليلالخلاياالبلعميةالمثبطةللمناعةالتائية。
سرطانعنيف
يقولمحمدالعرابمي——درسطبالأورامفيكليةالطببجامعةعينشمس——فيتصريحاتلـ”للعلم”:عادةًمايصيبسرطانالثديالثلاثيالسلبيالنساءدونسنالأربعين،وهوللأسفنوععنيفمنالسرطانينموسريعًا،وعادةًمايكونمنتشرًافيوقتتشخيصالمرض،كماأنهلايوجدعلاجموجهيمكناستخدامهضده،فضلًاعنأناحتمالاتعودةالمرضبعدالعلاجفيهذاالنوعمنالسرطانتكونأعلىمنمثيلاتهافيالأنواعالأخرى。
يضيفالعرابي:كنانعتقدأنهذاالنوعمنالأورامقديستجيبللعلاجاتالمناعيةبشكلكبير،خاصةًأنخلاياهتحتويعلىمستوىعالٍمنالمستقبلاتالتييتماستهدافهافيهذاالنوعمنالعلاجات،كماأنهاتحتويعلىعددكبيرمنالطفراتالتييمكنلجهازالمناعةالتعرفعليهاوبالتاليمهاجمتها،وهومايمكنتقويتهباستخدامالعلاجاتالمناعية،وهناكبالفعلبعضالأدويةالمناعيةالتيجرتالموافقةعليهالعلاجهذاالنوعمنالسرطان،خاصةًمننوعيةمثبطاتنقاطالتقتيشالمناعية،لكنالاستجابةللأسفمازالتمحدودة،والكثيرمنالمرضىتتولَّدلديهممقاومةلهذاالنوعمنالعلاج،وهوالأمرالذينحتاجإلىفهمأسبابه。
تقولجبر:تماستخدامتقنية”كريسب——كراس9”فيالعديدمنالأمراض،منهاالأمراضالتييتسببفيهاجينواحدمعروفمثلالتليفالكيسي،والهيموفيليا،وأنيمياالبحرالمتوسطوالخلاياالمنجلية،فيالمقابلتبدوالتقنيةواعدةًأيضًافياكتشافأسبابالأمراضالمعقدةأومتعددةالأسبابمثلالسرطانوأمراضالقلبوعلاجها،وهذاالبحثيمثلنموذجًالاستخدامهذهالتقنيةفيهذاالنوعمنالأمراض。
وسبقللعديدمنالأبحاثأناستخدمتتقنية”كريسب——كراس9”للأهدافنفسهافيعلاجالسرطان؛إذاعتمدتدراسة“بنشرتهاروسيدنجزأوفذاناشيونالأكاديميأوفساينسز”(PNAS)”2017年عامعلىإجراءمسحواسعالنطاقباستخدمتلكالتقنيةللتعرفعلىالعواملالتيتؤثرعلىعمليةالربطالبديلللحمضالنوويالريبوزي،ونظرًالمحدوديةعددالجيناتداخلالجسموالاحتياجإلىعددكبيرمنالبروتيناتلأداءالعديدمنالوظائف،تستخدمالخليةهذهالعمليةحتىيستطيعجينواحدإنتاجالعديدمنالنسخوالبروتيناتالمختلفة،لكنهذهالعمليةترتبطأيضًابحدوثالسرطان،وهوماعملالباحثونعلىدراسته،ووجدواأنأحدالعواملالتيتؤثرعلىهذهالعملية——يُعرفاختصارًابـ(HNRNPL)——يعملعلىنموخلاياسرطانالبروستاتامنخلالتنظيمعمليةالربطالبديلللحمضالنوويالريبوزي،وتبينمنخلالالدراسةأيضًاأنالتعبيرالجينيعنHNRNPLيزدادبشدةمعنموخلاياهذاالنوعمنالسرطانوتطورها،وهومايمكنأنيدعماستخدامهفيتطبيقاتعلاجيةلهذاالورم。
فوائدتطبيقية
يعلقتوكهايمقائلًا:يمكنلنتائجناأنتكونذاتفائدةتطبيقيةكبيرةفيعلاجسرطانالثديالثلاثيالسلبيمنخلالاستهدافجين”كوب1”،وهوماسيحسِّنمنالمناعةضدالورموالاستجابةللعلاج،وعلىالرغممنأنهلاتوجدحاليًّاأدويةتستهدفهذاالجين،إلاأنهناكمايستهدفجيناتأوبروتيناتمماثلةويثبطها،ونتوقعإنتاجأدويةتستهدفجين”كوب1”فيالقريبالعاجلمنأجلتحسيناستخدامالعلاجالمناعيفيسرطانالثديالثلاثيالسلبي。
يعقبالعرابي:لاأريدأنأبدومتشائمًا،لكنكثيرًامنهذهالدراساتلايشقطريقهإلىمرحلةالتطبيقالإكلينيكي،وأتمنىأنتكونهذهالدراسةاستثناءً،وأنتتحولالنتائجإلىأهدافعلاجيةتسهمبالفعلفيتحسينخياراتالعلاجلهؤلاءالمرضىالبائسين。
